Nature：“老药新用”新发现！这种避孕药或能预防乳腺癌
来源：iNature 2026-01-04 13:47
本研究为早期治疗性癌症预防试验提供了模板，并证明了通过基质重塑和管腔祖细胞抑制孕酮受体拮抗剂预防绝经前乳腺癌的潜力。
乳腺癌是全世界妇女癌症相关死亡的主要原因。
2025年11月5日，曼彻斯特大学Sacha J. Howell团队在Nature 在线发表题为Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk的研究论文，在乳腺癌抗黄体酮预防研究1 （BC-APPS1; NCT02408770）中，该研究评估了24名绝经前妇女服用醋酸乌利司他12周的黄体酮受体拮抗剂是否降低了乳腺癌风险的替代标志物。
醋酸乌利司他（是一种选择性孕酮受体调节剂，主要用于紧急避孕，其通过抑制孕激素活性，实现避孕效果）可降低上皮细胞的增殖（Ki67），降低腔内祖细胞的比例、增殖和集落形成能力，腔内祖细胞被认为是侵袭性乳腺癌的起源细胞。
MRI扫描显示治疗后纤维腺体积减少，而单细胞RNA测序、蛋白质组学、组织学和原子力显微镜发现细胞外基质重塑，胶原组织和组织硬度减少。胶原VI是醋酸乌利司他处理后下调最显著的蛋白，该研究发现了胶原VI与SOX9高腔内祖细胞定位之间的意想不到的空间关联，建立了胶原组织与腔内祖细胞活性之间的联系。
在高硬度的环境中培养原代人乳腺上皮细胞增加了管腔祖细胞的活性，这种活性被抗黄体酮治疗拮抗，从而加强了这种机制联系。本研究为早期治疗性癌症预防试验提供了模板，并证明了通过基质重塑和管腔祖细胞抑制孕酮受体拮抗剂预防绝经前乳腺癌的潜力。
乳腺癌是全球妇女癌症相关死亡的主要原因，也是英国35-64岁妇女死亡的最常见原因。在小鼠和人乳腺中，黄体酮诱导的干细胞和祖细胞增殖导致分支和导管复杂性增加。这种增殖是通过孕激素受体（PR）阳性的“腔内成熟”细胞分泌的旁分泌信号介导的，这些细胞作用于PR阴性的“腔内祖细胞”，即基底（三阴性）乳腺癌的假定起源细胞。
在绝经前妇女中，乳腺上皮细胞增殖在月经周期黄体期以黄体酮为主，可通过抗黄体酮（如米非司酮）减少。在临床前模型中，补充黄体酮作为一种避孕或激素替代疗法，会增加乳腺癌的发病率，并刺激上皮细胞的增殖和增生。相反，在小鼠模型中，抑制PR或其下游通路通过抑制乳腺腔祖细胞和干细胞活性，导致乳腺癌发生的显著减少，临床窗口研究也显示正常和癌性乳腺组织的增殖减少。
初级预防研究的挑战之一是确定临床相关的降低风险的替代指标。乳房X线摄影密度是乳腺癌最强的危险因素之一，是一种可靠的临床测量方法，包括自动体积分析。磁共振成像（MRI）测量的纤维腺体积（FGV）与自动体积乳房X线摄影密度相关良好，在月经周期的黄体期比卵泡期的FGV更大。使用含孕激素替代疗法的绝经后妇女，乳房X线摄影密度也会随着更年期而下降。乳房X光检查致密区含有增多的上皮细胞和成纤维细胞以及胶原。
乳腺间质通过调节上皮细胞增殖参与肿瘤的发生和发展；在啮齿类动物模型中，间质交联纤维胶原增加了侵袭性肿瘤形成的发生率。乳腺导管周围组织硬度与高乳腺X线摄影密度的人乳腺组织中胶原纤维排列增加呈正相关。抗黄体酮治疗如何通过对上皮的直接作用和对微环境结构、组成和硬度的间接作用来防止腔内祖细胞发生致癌转化，这些微环境结构、组成和硬度可能在放射学上得到潜在的评价。
文章模式图（图源自Nature ）
该研究报告BC-APPS1研究（NCT02408770）的研究结果，该研究表明，在24名乳腺癌风险增加的绝经前妇女中，12周醋酸乌利司他（UA）治疗对正常乳腺成分有深远影响。研究人员在治疗前后对配对的真空辅助乳腺活检（VAB）组织进行了多组学分析，并与关键的临床相关因素（如乳房X线摄影密度或FGV）进行了分析。
研究人员对原代组织在细胞、分子和功能水平上的综合分析揭示了细胞外基质（ECM）和乳腺上皮祖细胞组分对激素依赖性基质触发因子的强大依赖性。这项工作表明，乳腺祖细胞生态位的关键组成部分和乳房X线摄影密度决定因素可以改变抗孕激素。总之，靶向PR信号可能是预防绝经前风险增加的侵袭性乳腺癌的一种有价值的策略。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09684-7
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