衰老如何成为癌症帮凶？2篇《Nature》揭示：激活应激反应ATF4，促转移、抑免疫
来源：iNature 2026-03-16 14:09
研究结果表明表观遗传干扰素反应 - ATF4 激活是老年肿瘤中细胞谱系可塑性和转移的致病因素，为患有肺腺癌（这是肺癌中最常见但研究最少的亚型）的老年患者提供了治疗机会。
肺癌主要影响老年人，但生理衰老如何影响肿瘤的演变机制仍不为人所知。
2026年3月11日，瑞典哥德堡大学Volkan I. Sayin团队在Nature 在线发表题为Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response的研究论文，该研究表明，衰老会重新设定由 KRAS 控制的肺腺癌的进化轨迹，限制原发性肿瘤的生长，同时通过整合应激反应（ISR）的表观遗传激活促进转移扩散。ISR 效应因子 ATF4 引发上皮和代谢的可塑性，赋予转移能力。
总的来说，这些结果表明表观遗传干扰素反应 - ATF4 激活是老年肿瘤中细胞谱系可塑性和转移的致病因素，为患有肺腺癌（这是肺癌中最常见但研究最少的亚型）的老年患者提供了治疗机会。
另外，在2026年2月18日Thales Papagiannakopoulos团队在Nature 在线发表题为The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2的研究论文。该研究表明，在免疫功能正常的实验小鼠中，ATF4 的缺失会显著降低肿瘤进展，但在免疫功能受损的小鼠中则不会，这是通过增强 T 细胞依赖的抗肿瘤免疫反应实现的。
对 ATF4 相关基因的无偏基因筛选确定了脂质运载蛋白 2（LCN2）为 ATF4 依赖的主要效应因子，它通过促进免疫抑制性间质巨噬细胞的浸润而损害抗肿瘤免疫反应。此外，该研究发现 LCN2 在临床前小鼠模型中促进 T 细胞排斥和免疫逃逸，并与肺和胰腺腺癌患者的 T 细胞浸润减少相关。抗 LCN2 抗体在侵袭性实体瘤的小鼠模型中促进强大的抗肿瘤 T 细胞反应。
总之，该研究表明，ATF4 - LCN2 轴在抑制抗肿瘤免疫反应方面具有细胞外作用，并且可能为针对 LCN2 的免疫疗法铺平道路。
衰老与癌症具有共同的核心特征，包括蛋白质稳态的丧失、表观遗传修饰的改变以及营养感知的紊乱。流行病学数据表明，年龄的增长与癌症发病率和死亡率的上升存在关联。尽管存在这种关联，但衰老如何影响癌症的发展进程的机制仍不明确。
转移性癌约占癌症相关死亡病例的 90%，但目前尚不清楚衰老如何影响转移能力。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其主要影响老年人群体，且通常在转移阶段被确诊，其平均发病年龄为 70 岁，发病高峰集中在 65 岁至 75 岁之间。
然而，针对肺癌的体内机制研究几乎都只使用年轻小鼠，而忽略了衰老这一生理背景，这一背景决定了大多数肺癌患者的特征。实验模型与患者之间这种年龄差异或许可以解释为什么许多在临床前试验中表现良好的癌症疗法，例如使用谷氨酰胺酶抑制剂（GLS 抑制剂）的疗法，在临床试验中未能实现其疗效。
在老年肿瘤中持续诱导 UPR - ISR - ATF4 的表观遗传变化（图源自Nature ）
人类年龄相关的生理变化在小鼠身上大多保持不变，这使得小鼠成为研究哺乳动物衰老的绝佳模型。此外，通过基因工程手段培育出的模型鼠（GEMMs），如 KrasLSL-G12D/+；Trp53flox/flox（KP）模型，能够在一个完整的微环境中真实地再现人类肺部肿瘤的发展过程，为研究肿瘤的进展和扩散提供了一个具有生理相关性的系统。
新的研究证据表明，肿瘤微环境中的年龄相关变化能够推动转移进程，但生理衰老如何内在地重新编程肺癌细胞以影响疾病轨迹仍不清楚。在此，该研究利用年轻的和年老的 KP 小鼠来从机制上明确生理衰老对肺癌进展和转移的影响。
该研究表明，衰老会重新设定由 KRAS 控制的肺腺癌的进化轨迹，限制原发性肿瘤的生长，同时通过整合应激反应（ISR）的表观遗传激活促进转移扩散。ISR 效应因子 ATF4 引发上皮和代谢的可塑性，赋予转移能力。从机制上讲，衰老的肿瘤细胞对未折叠蛋白反应的 PERK–eIF2α 通路表现出更高的敏感性，从而维持持续的 ATF4 信号传导。
通过基因或药物靶向 ISR–ATF4 可消除这些适应性变化并限制转移，而单独的 ATF4 过表达就足以诱导转移。衰老–ATF4 轴对谷氨酰胺代谢产生依赖性，揭示了一种具有治疗潜力的可利用的脆弱性。临床分析证实，ATF4 在衰老肿瘤中含量丰富，并与不良预后和晚期疾病相关。
总的来说，这些结果表明表观遗传干扰素反应 - ATF4 激活是老年肿瘤中细胞谱系可塑性和转移的致病因素，为患有肺腺癌（这是肺癌中最常见但研究最少的亚型）的老年患者提供了治疗机会。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10216-0
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