Sci Immunol：肿瘤的“氨基酸算盘”，一边猛吃精氨酸长个，一边掐断赖氨酸代谢躲免疫！

肿瘤细胞在新陈代谢上的“精打细算”早已不是秘密，它们既要疯狂摄取营养支撑快速增殖，又要想办法躲开免疫系统的监视，这两件事往往被分开讨论；但一个更刁钻的问题在于：肿瘤是否会通过限制某些特定营养素，在满足自身生长的同时顺手把抗肿瘤免疫也压制下去？

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Dynamic regulation of lysine and arginine metabolism promotes immune evasion by limiting T cell function in cancer”的研究报告中，来自浙江大学等机构的研究人员通过分析小鼠肿瘤模型和人类患者的数据后发现，氨基酸代谢确实存在一种动态的“取舍”策略，相关研究把肿瘤的两副面孔（疯狂生长与免疫逃逸）放到了同一张氨基酸代谢的棋盘上。

这项研究中，研究人员分析了多种小鼠肿瘤模型和人类癌症数据集中的肿瘤微环境代谢物水平，发现随着肿瘤进展，赖氨酸和精氨酸的代谢呈现出方向相反的变化。精氨酸这一边，肿瘤细胞上调了溶质载体家族7成员1（SLC7A1）的表达，摄取和利用精氨酸的能力增强，为肿瘤生长提供了支撑。赖氨酸那一边则相反，肿瘤细胞下调了SLC7A2的表达，赖氨酸的摄取与分解随之减少，其下游代谢产物戊烯二酸（glutaconic acid，GC）的水平在肿瘤微环境中明显下降。

这个GC并非无关紧要的代谢边角料，其是一种依赖中链酰基辅酶A脱氢酶生成的赖氨酸分解产物，对CD8阳性抗肿瘤T细胞具有免疫刺激作用。肿瘤把赖氨酸分解这条路压下去，等于主动减少了GC的供应，杀伤性T细胞的积极性随之受挫。研究者指出，肿瘤细胞通过操控肿瘤微环境的代谢格局，让免疫细胞陷入代谢失调；而限制特定营养素以同时服务于快速生长和免疫逃逸，此前并不清楚。这项工作补上了这一环—抑制赖氨酸分解，降低GC水平，肿瘤便相当于披上了一件“隐形斗篷”，在免疫系统的眼皮底下更为从容。

那么GC究竟怎样给T细胞“打气”？研究人员给出了分子层面的答案。GC通过翻译后修饰作用于丙酮酸激酶M2（PKM2），在其关键赖氨酸残基K336和K337上完成戊烯二酰化修饰。这一修饰强化了PKM2二聚体形式，在转录层面驱动代谢重编程，从而重新激活抗肿瘤CD8 T细胞。换句话说，GC不只是一个被动的代谢产物，它通过精准的化学修饰给免疫细胞“换挡”，让杀伤性T细胞重新振作。

这项研究还有一个让临床医生感兴趣的发现：当GC水平升高时，结直肠癌患者肿瘤中CD8 T细胞的浸润更多；赖氨酸代谢水平较高的患者，对免疫检查点治疗的响应也更好。在小鼠肿瘤模型中，把GC与免疫检查点治疗联合使用，同样提升了治疗效果。这提示赖氨酸代谢与GC这条通路，可能成为改善免疫治疗结局的一个可探索的方向。

把视线拉远一点看，肿瘤求生存的手段向来五花八门，从已故哈佛大学研究者Judah Folkman揭示的血管生成—肿瘤借宿主血管给自己输送给养，到抵抗细胞凋亡、干扰宿主细胞的正常信号，再到自产生长因子，手段层出不穷；而肿瘤疯长带来的巨大能量需求让肿瘤周围组织陷入一种高压的代谢环境。这项研究发现的这套氨基酸“取舍”正是在这样的高压微环境中运作：一边把精氨酸的利用调高，喂饱自己失控的增殖开关；一边把赖氨酸的分解调低，抽走微环境中具有免疫刺激作用的代谢物，在免疫攻击尚未发起之前就先让对方“看不清目标”。

这项研究揭示了同一套代谢调控可以同时服务于增殖与免疫逃逸这两个看似独立的目标。精氨酸与赖氨酸，一个做加法，一个做减法，方向相反却殊途同归，共同优化了肿瘤的代谢偏好。这种“动态取舍”的视角让科学家们对肿瘤代谢重编程的理解从单一的“抢营养”推进到“有取舍地改造微环境”。对于结直肠癌等肿瘤的免疫治疗而言，理解赖氨酸代谢与GC水平的起伏或能为判断哪些患者更可能从检查点治疗中获益提供线索，也能为后续探索联合策略留下了具体的分子坐标。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Weiwei Yu,Ruya Sun,Xiaoyang Lu, et al.Dynamic regulation of lysine and arginine metabolism
promotes immune evasion by limiting T cell function in cancer, Science Immunology (2026). DOI:
10.1126/sciimmunol.aeb7315