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Haematologica:表达MyD88和CD40的ENG T细胞有望更高效地治疗急性骨髓性白血病

  1. T细胞
  2. CD40
  3. 急性骨髓性白血病
  4. MYD88
  5. 诱导性共刺激蛋白

来源:生物谷原创 2022-08-02 13:07

目前,有许多遗传方法可以使T细胞对AML具有特异性。例如,这包括表达嵌合抗原受体(CAR)。与针对急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR-T细胞疗法相比,AML特异性CAR T细胞的临床经验带来了挑战。

在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员开发出一种来提高CD123特异性的engager(ENG)T细胞杀死急性骨髓性白血病(AML)的能力。该方法在针对难以治疗的复发疾病的临床前模型中显示出前景。相关研究结果于2022年7月28日在线发表在Haematologica期刊上,论文标题为“Improving the anti-acute myeloid leukemia activity of CD123-specific Engager T cells by MyD88 and CD40 costimulation”。

尽管小儿白血病治疗取得了进展,但复发性AML的临床结果仍然不佳。科学家们正在探索多种潜在的治疗方法。一种方法是使用ENG T细胞。这些细胞是经过基因改造的免疫细胞,可以分泌使T细胞和癌细胞结合在一起的抗体,促进对肿瘤的杀伤。在这种新的研究中,这些作者开发出一种改进ENG T细胞的方法,使该疗法更加高效和有效。他们在ENG构造体中加入了一个由一种称为二聚化学诱导剂(chemical inducer of dimerization)的小分子激活药物控制的共刺激系统,该系统由共刺激分子MyD88和/或CD40组成。临床前研究结果显示,该方法提高了ENG T细胞的抗AML活性。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系Paulina Velasquez博士说,“我们基本上是让T细胞表达我们可以控制的共刺激分子。ENG T细胞分泌一种蛋白,使这些T细胞能够杀死白血病。在这种情况下,当它们也表达我们添加的共刺激分子时,我们让这些细胞获得额外的效应功能。”

用诱导性共刺激改善针对AML的ENG T细胞

常规的ENG T细胞在遇到肿瘤细胞后很快就会出现功能衰竭,终止它们的治疗效果。这些作者发现,共刺激可以抵消这种功能衰竭,使ENG T细胞发挥更好的作用。他们测试了诱导性共刺激蛋白:MyD88和/或CD40,它只在一种小分子(激活药物)存在的情况下发挥作用。该药物使得他们有更多的控制权,甚至在ENG T细胞被输注到患者体内后也是如此。除了防止功能衰竭之外,这个共刺激系统还具有一个重要的安全功能:如果停止使用这种药物,可以很容易地阻断这种诱导性共刺激。

图片来自Haematologica, 2022, doi:10.3324/haematol.2021.279301。

Velasquez和她的团队在小分子药物的存在下测试了在ENG T细胞中表达MyD88、CD40或MyD88和CD40诱导性共刺激蛋白是否能提高其抗肿瘤活性。在实验室研究和动物模型中,MyD88和CD40都被激活的AML特异性ENG T细胞的表现优于不表达MyD88和CD40的ENG T细胞或只有表达其中的一种诱导性共刺激蛋白的ENG T细胞。

ENG T细胞:治疗复发AML的一种有希望的选择

目前,有许多遗传方法可以使T细胞对AML具有特异性。例如,这包括表达嵌合抗原受体(CAR)。与针对急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR-T细胞疗法相比,AML特异性CAR T细胞的临床经验带来了挑战。

Velasquez说,“根据我们的研究结果,表达诱导性共刺激蛋白的ENG T细胞,可能是其他正在积极探索的AML特异性T细胞治疗方法的一个有希望的替代方案。目前还没有ENG T细胞的临床试验,但我们的研究应该提供动力,在未来的早期临床研究中探索AML特异性ENG T细胞的安全性和有效性。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Abishek Vaidya et al. Improving the anti-acute myeloid leukemia activity of CD123-specific Engager T cells by MyD88 and CD40 costimulation. Haematologica, 2022, doi:10.3324/haematol.2021.279301.

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