CMI：中国医学科学院黄波/吕家迪发现“细胞因子鸡尾酒”靶向胰腺癌“种子细胞”
来源：iNature 2026-02-04 15:57
通过脂质杂化纳米颗粒递送 mRNA 技术，这种三细胞因子混合物在小鼠和 PDX 模型中的原位 PDAC 治疗中显示出治疗效果，突显了其对 PDAC 患者的转化潜力。
尽管细胞因子具有调节细胞行为的多效性作用，但其在癌症治疗中的应用仍颇具挑战性。
2026年1月30日，中国医学科学院北京协和医学院黄波及吕家迪共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为Gasdermin E-mediated lysosome-pore formation curbs pancreatic ductal adenocarcinoma via IFN-γ/IFN-β/TGF-β cocktail mRNA-LNP的研究论文，该研究表明，IFN-γ/IFN-β/TGF-β三细胞因子与gasdermin E（GSDME）相结合，并协同作用，将 GSDME 传递到胰腺腺癌（PDAC）肿瘤再生细胞（TRCs）的溶酶体中，在那里 GSDME 会被切割以介导溶酶体孔的形成。
从机制上讲，IFN-γ 信号会磷酸化 GSDME，使磷酸化的 GSDME（p-GSDME）能够与高尔基体跨膜蛋白 TMED10 结合，并随后运输到溶酶体，在那里组织蛋白酶 D 会将其切割成有活性的 N-GSDME，从而在 TRCs 中诱导溶酶体分解。
同时，IFN-β 会激活 STAT1/STAT3 以上调组织蛋白酶 D 的表达，而 TGF-β 则通过下调蛋白磷酸酶 1 的调节亚基 PPP1R3G 来增强 GSDME 的磷酸化，从而降低其活性。通过脂质杂化纳米颗粒递送 mRNA 技术，这种三细胞因子混合物在小鼠和 PDX 模型中的原位 PDAC 治疗中显示出治疗效果，突显了其对 PDAC 患者的转化潜力。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极其具有侵袭性的恶性肿瘤，对常规疗法（包括免疫疗法）的反应极差。PDAC 的一个显著特征是肿瘤细胞过度产生组织因子，这会导致肿瘤微环境中大量纤维蛋白沉积。因此，PDAC 常表现出明显的高凝血状态，约 20%的患者会出现静脉血栓栓塞，这一比例明显高于结直肠癌或胃癌。
有趣的是，纤维蛋白基质已被证明能够促进肿瘤再生细胞（TRCs）的扩增，这是一种具有干细胞样特性的高度致癌性亚群，只需要很少 TRC 就能在免疫功能正常的野生型小鼠中引发肿瘤。
TRCs 具有机械性柔软性，使其能够抵抗穿孔素介导的孔形成并逃避 T 细胞细胞毒性。此外，TRCs 对化疗药物具有耐药性，这突显了它们在治疗失败和 PDAC 进展中的关键作用。
除了纤维蛋白之外，最近还发现了胰腺导管腺癌（PDAC）的另一个独特特征：高表达孔形成蛋白 gasdermin E（GSDME），这与许多其他肿瘤类型不同，这些肿瘤类型会抑制 GSDME 以避免 gasdermin 介导的孔形成以及随后的细胞焦亡。GSDME 通过 YBX1 -mucin轴促进了肿瘤细胞在胰腺酶消化作用下的存活 。
这种对 GSDME 的依赖性构成了一个恶性弱点，可能在治疗上加以利用。因此，是否可以通过恢复 GSDME 的孔形成活性来诱导TRCs的细胞溶解，从而提高治疗效果。
文章模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）
I型和II型干扰素（IFN）兼具抑制生长和免疫刺激的特性，这为其在癌症治疗中作为常规细胞抑制剂或免疫调节剂的应用提供了理论依据。值得注意的是，IFN-β和IFN-γ对分化肿瘤细胞和未分化肿瘤干细胞（TRCs）的作用截然不同，前者能诱导细胞凋亡，而后者则会促使其进入休眠状态。
转化生长因子-β（TGF-β）是另一种能够诱导肿瘤细胞休眠的细胞抑制性细胞因子。研究人员假设，联合使用IFN-γ、IFN-β和TGF-β可能会加深TRC的休眠状态，从而有可能延长患者的生存期而无明显症状。
该研究证明了IFN-β和IFN-γ能够诱导PDAC TRCs进入休眠状态，当两者联合使用时，这种作用会进一步增强。令人意外的是，添加TGF-β会以GSDME依赖的方式触发PDAC的消退，且不受经典的GSDME介导的细胞焦亡的控制。
从机制上讲，这三种细胞因子依次且协同地作用，将 GSDME 从细胞质转运至胰腺导管腺癌细胞（尤其是胰腺导管癌的肿瘤相关细胞）的溶酶体中，在那里组织蛋白酶 D 会将 GSDME 切成其活性片段。该片段会穿透溶酶体膜，最终通过一种依赖溶酶体的途径导致肿瘤相关细胞的死亡。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01390-2
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
