Science：恶性疟原虫体外系统进化揭示了这种疟原虫产生耐药性的关键决定因素

疟原虫（Plasmodium），是人疟疾的病原体。寄生于人体的疟原虫有五种，即间日疟原虫（P. vivax）、三日疟原虫（P. malariae）、恶性疟原虫（P. falciparum）、卵形疟原虫（P. ovale）和诺氏疟原虫（P. knowlesi）。这些疟原虫有蚊虫和人类两个宿主，包括蚊体内的有性繁殖和人体内的无性增殖，携带疟原虫的按蚊通过叮咬人而传播，引起疟疾寒热往来发作，俗称“打摆子”。恶性疟原虫会导致急性疾病，如不治疗，常会死亡，而其他几种疟原虫所引起的疟疾通常比较温和，患者虽然虚弱，却很少死亡，但症状却能持续多年。

疟疾是一种由蚊子传播的疾病，影响着全球数亿人，是许多热带和亚热带地区的主要公共卫生威胁。尽管在控制这种疾病方面取得了很大进展，但疟疾仍然是发病和死亡的主要原因，尤其是在非洲，根据世界卫生组织的统计，95%的疟疾死亡病例发生在非洲。

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了数百种恶性疟原虫的基因组，确定了哪些基因变异最有可能产生耐药性。这一研究成果可能帮助科学家们利用机器学习预测这种疟原虫对抗疟药物的耐药性，并更有效地优先选择最有希望进一步开发的实验性疗法。这种方法还可能有助于预测其他传染病甚至癌症的耐药性。

相关研究结果发表在2024年11月29日的Science期刊上，论文标题为“Systematic in vitro evolution in Plasmodium falciparum reveals key determinants of drug resistance”。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学与制药科学学院、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系教授Elizabeth Winzeler博士说，“很多耐药性研究一次只能研究一种化学制剂，但我们在这项研究中所能做的是为了解一百多种不同化合物的抗疟药物耐药性绘制路线图。这些结果对其他疾病也很有用，因为我们研究的许多抗性基因在不同物种中都是保守的。”目前，就恶性疟原虫而言，由于恶性疟原虫抗药性虫株的传播，一线药物屡屡失效。Winzeler说，“我们迫切需要新的、更有效的疟疾治疗方法，但用于疟疾研究和药物开发的资金却非常有限。然而，疟疾研究界是有组织的、高度协作的，我们的研究能够利用这些优势创建一个资源，使确定疟疾新疗法和优先次序的过程变得更加容易。”

赋予耐药性的错义突变发生在保守的、有序的蛋白结构域

作者分析了在实验室中进化出的724种恶性疟原虫的基因组，这些恶性疟原虫对118种不同的抗疟疾化合物具有耐药性，其中既包括已有的药物，也包括新的实验药物。

通过寻找与耐药性相关的突变模式，他们能够确定这些基因变异的独特特征，例如它们在基因中的物理位置，从而预测哪些变异可能导致耐药性。

Winzeler说，“我们的最终目标是利用机器学习帮助我们了解哪些化合物最有可能受到耐药性的影响，这样我们就能简化早期药物开发过程，最终使治疗方法更快地进入临床试验阶段。这项研究为我们提供了训练这些新工具所需的数据。”

论文共同作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院微生物学与免疫学教授David Fidock博士补充说，“这项研究还揭示了基因网络如何共同介导对不同化学物类别的耐药性，并为我们寻找抑制耐药性的化合物提供了路线图。”

虽然这些发现对开发新的抗疟药物具有重要意义，但是作者也强调，他们的方法可能适用于不同的疾病。这是因为驱动耐药性的基因机制在不同病原体甚至人体细胞内都是一致的。

例如，这项研究中发现的许多导致耐药性的突变都来自恶性疟原虫体内的一种名为PfMDR1的蛋白，这种蛋白可以在细胞的不同部位之间移动物质，包括将药物从其作用部位运走。PfMDR1在人类中也有确切的对应物，而它的人类蛋白对应物的突变是导致癌症耐药性的主要原因之一。

Winzeler说，“这项研究的潜在影响是巨大的，远远超出了单一疾病的范畴。研究疟疾让我们有机会将这一资源整合在一起，我们希望这些发现将有助于改变我们研究整个耐药性的方式，而不仅仅是疟疾的耐药性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Madeline R. Luth et al. Systematic in vitro evolution in Plasmodium falciparum reveals key determinants of drug resistance. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9893.