星形胶质细胞是“帮凶”还是“元凶”？《Nature》发现TSC2 缺失足以让它们先变“炎”

结节性硬化症是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传病，患者大脑会出现局灶性结构异常，称皮层结节，常伴严重早发癫痫。过去一般认为，结节形成遵循“二次打击”原则：患者出生时已携带一个突变的TSC基因，发育途中某个神经前体细胞再获得第二个突变，TSC蛋白彻底失活，mTORC1通路疯狂过活，一群细胞生长失控，最终形成结节。

但在这些畸形结构里，星形胶质细胞增多、炎症明显，究竟是癫痫长期发作烧出来的结果，还是疾病自身的原因，一直说不清。

2026年9月23日，加州大学伯克利分校Helen S. Bateup团队在Nature 在线发表题为mTORC1 drives cell-autonomous astrocyte reactivity in tuberous sclerosis的研究论文，该研究用人类脑类器官做了关键实验：在类器官里的神经前体细胞上定向制造TSC2缺失，模拟“二次打击”。

类器官里没有癫痫发作，却依然能看到突变细胞自发变成一堆体积增大、促炎反应强烈的星形胶质细胞。这些细胞不只是长得怪，功能也不对：谷氨酸转运蛋白表达下调，炎症因子分泌增加，还出现APOE、CLU等与神经退行性疾病相关的风险基因高表达——看起来更像被“激活”的病理细胞。

WIBR3TSC2c/−；LSL-TdTom 脑类器官的单细胞RNA测序（图源自Nature ）

研究者又在患者切除的结节组织中做循环免疫染色，找到了一个特别的细胞群：mTORC1活性明显增强，同时带反应性星形胶质细胞标志物。

类器官里的发现和病人标本对上了，说明这不是体外模型的偶然现象。更重要的是，胶质改变在发育早期就出现，提示星形胶质细胞功能障碍很可能参与启动疾病，而不是癫痫烧出来的“连累”。

这项工作的意义在于，把注意力从“神经元怎么出错”转向“胶质细胞怎么出错”。传统观点常把结节看成神经元发育畸形，但这里证据显示，突变前体细胞的命运被强行拉向反应性星形胶质，等于给早期脑发育埋下一颗炎症种子。

对治疗来说，它提示一个潜在新思路：与其只盯着癫痫发作去压制神经元兴奋性，不如考虑干预反应性星形胶质细胞的产生和功能，阻断病变发展链条。当然，类器官仍然简化了真实大脑环境，其他细胞类型如何与这些星形胶质互动、人体内何时开始干预，都还需要继续研究。