Science：人类着丝粒的完整基因组和表观遗传图谱

2022年4月4日讯/生物谷BIOON/---为了在细胞分裂过程中忠实地将遗传物质分配给子细胞，纺锤丝必须通过一种称为“动粒（kinetochore）”的结构与DNA结合，动粒在每条染色体的着丝粒（centromere）上组装。人类着丝粒位于一大串称为α卫星重复序列（alpha satellite, αSat）的串联重复DNA序列内，这些序列通常横跨每条染色体上的数百万个碱基对。一大串αSat序列经常被其他类型的功能不甚明了的串联卫星重复序列所包围，同时还有包括可发生转录的基因在内的非重复序列。以前的基因组测序工作由于其规模和重复性，无法产生富含卫星重复序列的区域的完整组装，从而限制了研究它们的分布、变异和功能的能力。
在过去的20年里，人类参考基因组中几乎完全没有着丝粒周缘区域和着丝粒（pericentromeric and centromeric, peri/centromeric）卫星DNA序列。在一项新的研究中，来自端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟的研究人员使用完整的、端粒到端粒（T2T）的人类基因组组装，开发并部署了定制的计算方法，以揭示这些卫星重复序列在大的和小的长度尺度上的分化和进化模式。他们还进行了一些实验，以精确绘制哪些αSat重复序列与动粒蛋白相互作用。最后，他们比较了多个个体之间的peri/centromeric区域，以了解这些序列在不同的遗传背景下是如何变化的。相关研究结果发表在2022年4月1日的Science期刊上，论文标题为“Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres”。

无间隙组装阐明着丝粒进化。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl4178。

卫星重复序列占T2T-CHM13基因组的6.2%，其中αSat是最大的一个组成部分（占该基因组的2.8%）。通过对每个着丝粒的αSat的序列关系的详细研究，这些作者发现全基因组的证据表明人类着丝粒是通过“分层扩张（layered expansions）”进化的。具体来说，不同的重复序列变异出现在每个着丝粒区域内，并通过类似于连续串联重复（tandem duplication）的机制进行扩张，而较老的侧翼序列则随着时间的推移而缩小和分化。
这些作者还发现，每串αSat内最近扩张的重复序列更有可能与内部的动粒蛋白---着丝粒蛋白A（CENP-A）---相互作用，这与CpG甲基化降低的区域相吻合。这表明局部卫星重复序列扩张、动粒定位和DNA低甲基化之间有密切的关系。此外，他们发现了影响多种卫星重复序列类型的大型和意外的结构重排，包括活跃的着丝粒αSat。
最后，通过比较近1600个个体的X染色体的序列信息，这些作者观察到近期有非洲血统的个体在着丝粒周围的区域拥有最大的遗传多样性，该区域有时包含一个主要是非洲的αSat序列变异。
综上所述，着丝粒的遗传和表观遗传特性在进化过程中是紧密交织在一起的。这些发现提出了关于内部动粒蛋白、DNA低甲基化和αSat分层扩张之间关系的具体分子机制的重要问题。还有更多的问题是关于非αSat重复序列的功能和进化。为了开始回答这些问题，这些作者制作了人类基因组peri/centromeric序列的综合百科全书，并展示了如何用现代基因组学工具研究这些区域。这项新的研究还阐明了隐藏在这些以前缺失的基因组区域内的丰富的遗传变异，这些遗传变异可能对健康和疾病有贡献。这种未被探索的变异凸显了需要有更多来自多样化遗传个体的T2T人类基因组组装。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：
Nicolas Altemose et al. Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl4178.