Science：震惊！肠道微生物组在哺乳动物的大脑健康中起着关键作用

越来越多的证据表明，通常生活在我们肠道中的数万亿个微生物---所谓的肠道微生物组---对我们身体的功能有着深远的影响。这个微生物群落的成员产生维生素，帮助我们消化食物，防止有害细菌的过度生长，调节免疫系统，以及其他好处。如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现肠道微生物组在我们的大脑健康中也起着关键作用。相关研究结果发表在2023年1月13日的Science期刊上，论文标题为“ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”。

这项新的研究在小鼠身上发现，肠道细菌---部分是通过产生短链脂肪酸等化合物---影响整个身体的免疫细胞的行为，包括大脑中的免疫细胞，这些免疫细胞可以损害脑组织并加剧阿尔茨海默病等疾病中的神经退化。这一发现为重塑肠道微生物组作为预防或治疗神经变性的一种方式提供了可能性。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经学教授David M. Holtzman博士说，“我们给年轻的小鼠服用抗生素仅一周，我们观察到它们的肠道微生物组、它们的免疫反应以及与一种叫做tau的蛋白有关的神经变性的程度随着年龄的增长而发生了永久性变化。令人激动的是，操纵肠道微生物组可能是对大脑产生影响的一种方式，而不需要将任何东西直接放入大脑。”

越来越多的证据表明，阿尔茨海默病患者的肠道微生物组可能与健康人的不同。但目前还不清楚这些差异是这种疾病的原因还是结果---或者两者都是---以及改变肠道微生物组对这种疾病的过程可能有什么影响。

为了确定肠道微生物组是否可能发挥因果作用，这些作者改变了易患阿尔茨海默病的小鼠的肠道微生物组，使得它们出现类似阿尔茨海默病的脑损伤和认知障碍。这些小鼠经过基因改造，表达了人类大脑蛋白tau的突变形式，这种蛋白在它们9个月大时积聚并导致神经元的损害和大脑萎缩。它们还携带了人类APOE基因的一个变体，这是阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素。携带一个APOE4变体拷贝的人比有更常见的APOE3变体的人患这种疾病的可能性大三到四倍。

当这些转基因小鼠从出生起就在无菌条件下饲养时，它们没有获得肠道微生物组，而且它们的大脑在40周龄时显示出的损伤比携带正常小鼠肠道微生物组的小鼠的大脑小得多。

当这些转基因小鼠在正常的、非无菌的条件下饲养时，它们形成了正常的肠道微生物组。然而，在2周大时使用一个疗程的抗生素，永久性地改变了它们肠道微生物组中的细菌组成。对于雄性小鼠来说，它还减少了40周龄时明显的脑损伤量。这些作者说，在携带APOE3变体的雄性小鼠中，肠道微生物组的保护作用比携带高风险APOE4变体的小鼠更为明显，这可能是因为APOE4的有害影响抵消了一些保护作用。抗生素治疗对雌性小鼠的神经变性没有明显影响。

表达人APOE的P301S tau转基因小鼠。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add1236。

Holtzman说，“我们已经知道，从对脑肿瘤、正常大脑发育和相关主题的研究中，雄性和雌性大脑中的免疫细胞对刺激的反应非常不同。因此，当我们操纵肠道微生物组时，我们看到了反应的性别差异，这并不非常令人惊讶，尽管很难说这对患有阿尔茨海默病和相关疾病的男性和女性究竟意味着什么。”

进一步的实验将三种特定的短链脂肪酸---由某些类型的肠道细菌作为它们的代谢产物产生的化合物与神经变性联系起来。所有这三种短链脂肪酸在肠道微生物组因抗生素处理而改变的小鼠中都很稀少，而在没有肠道微生物组的小鼠中则无法检测到。

这些短链脂肪酸似乎通过激活血液中的免疫细胞来触发神经变性，而血液中的免疫细胞又以某种方式激活大脑中的免疫细胞来破坏脑组织。当没有肠道微生物组的中年小鼠被喂食这三种短链脂肪酸时，它们的大脑免疫细胞变得更加活跃，而且它们的大脑显示出更多与tau相关的损害迹象。

为这项新研究提供一些资金资助的美国国家神经疾病与中风研究所主任Linda McGavern博士说，“这项研究可能为肠道微生物组如何影响tau介导的神经退行性疾病提供重要的见解，并表明改变肠道微生物的疗法可能影响神经退行性疾病的发病或进展。”

这些发现表明，通过用抗生素、益生菌、专门的饮食或其他手段来改变肠道微生物组有潜力是预防和治疗神经退行性疾病的一种新方法。

Holtzman问道，“我想知道的是，如果你把遗传上注定要患上神经退行性疾病的小鼠，在它们开始出现损害迹象之前就操纵它们的肠道微生物组，能减缓或防止神经退行性疾病吗？这将相当于在中年晚期的在认知上仍然正常但处于产生神经功能障碍的边缘的人身上开始治疗。如果我们能够在神经变性首次变得明显之前，在这些类型的遗传上敏感的成年动物模型中开始治疗，并表明它是有效的，这可能就是我们可以在人身上测试的东西。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Dong-oh Seo et al. ApoE isoform and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science, 2023, doi:10.1126/science.add1236.