打破传统观点！Science找到癌细胞难“杀”的关键原因
来源：iNature 2026-01-04 11:42
这些发现确定了严格调节RAD51活性以促进有效HR的途径，为BRCA2缺陷肿瘤的化疗耐药机制提供了见解。
乳腺癌基因2 （BRCA2）缺失的同源重组（HR）缺陷是由RAD51核蛋白细丝形成缺陷引起的。
2025年10月30日，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学Arnab Ray Chaudhuri团队在Science 在线发表题为FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments的研究论文，该研究证明，在BRCA2缺陷细胞中，抗重组酶Fidgetin Like 1 （FIGNL1）的缺失保留了DNA双链断裂（DSBs）处的RAD51负载，从而导致BRCA2缺陷小鼠胚胎干细胞的基因组稳定性、HR能力和活力。
从机制上讲，该研究证明了BRCA2丢失后的链入侵和随后的HR缺陷主要是由于FIGNL1从DSB位点无限制地去除RAD51，而不是由于RAD51装载缺陷。此外，该研究发现MMS22L-TONSL复合物与FIGNL1相互作用，对BRCA2/FIGNL1双缺陷细胞的HR至关重要。这些发现确定了严格调节RAD51活性以促进有效HR的途径，为BRCA2缺陷肿瘤的化疗耐药机制提供了见解。
同源重组（HR）对DNA双链断裂（DSB）修复至关重要，乳腺癌基因2 （BRCA2）促进RAD51核丝的形成，RAD51核丝的形成对DSB修复中的链交换至关重要。缺乏BRCA2的细胞在RAD51装载上表现出缺陷，导致HR受损和基因组不稳定，并使它们易于细胞死亡、药物敏感性和肿瘤发生。RAD51的加载需要严格的调控，因为染色质上过多的RAD51会导致基因组不稳定。这种调节通过RAD51与DNA的解离发生，在HR期间由解旋酶介导，表明RAD51的加载和去除之间存在平衡。
该研究表明，BRCA2缺陷细胞的DSBs上的RAD51装载可以通过抗重组酶FIGNL1的缺失而恢复。小鼠和人类BRCA2缺陷细胞中FIGNL1的基因敲除可逆转HR缺陷并减轻基因组不稳定性，这与PARPi和铂类药物耐药增加有关。此外，FIGNL1的缺失导致BRCA2缺陷小鼠胚胎干细胞的合成活力，在DSB处恢复RAD51负载。这些发现表明，BRCA2缺陷细胞中的HR缺陷是由FIGNL1不受调节地去除RAD51引起的，而不是由RAD51装载缺陷引起的。
同源重组过程中RAD51的调节性调控（图源自Science ）
该研究还发现，当FIGNL1组装成六聚体形式时，FIGNL1可以解离RAD51，最初的相互作用由FIGNL1的RAD51结合域（FRBD）促进。RAD51和FIGNL1之间的六聚体相互作用对于RAD51从DSB中去除至关重要。
该研究发现MMS22L-TONSL复合体负责在缺乏BRCA2和FIGNL1的细胞中装载RAD51。MMS22L-TONSL和RAD51在FIGNL1的FRBD区域竞争相同的结合位点。FIGNL1的丢失导致DSB中MMS22L装载增加，表明FIGNL1促进了MMS22L-TONSL装载的RAD51的去除。BRCA2/FIGNL1双缺陷细胞中MMS22L-TONSL的缺失导致HR缺陷、基因组不稳定和对化疗药物的再敏感化。
总之，该研究定义了同源重组（HR）过程中调节RAD51水平的途径，从而完善了BRCA2缺陷细胞中HR缺陷主要归因于RAD51装载缺陷的流行观点。FIGNL1去除RAD51是BRCA2缺陷细胞中HR缺陷的原因。此外，MMS22L-TONSL复合物作为RAD51装载的潜在介质的鉴定，对于理解BRCA2缺陷肿瘤的化疗耐药以及制定使这些肿瘤对化疗再敏感的策略具有重要意义。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt1210
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