Nat Metab：我国科学家首次通过乳酸化组分析揭示了肝细胞癌的代谢适应新机制

作为哺乳动物体内糖酵解的一种主要产物，乳酸在肿瘤、败血症和自身免疫性疾病等病理状态下会明显增加，这被称为瓦博格效应（Warburg effect）。尽管乳酸是促进癌细胞中肿瘤进展的重要代谢产物，但乳酸也有非代谢功能。

近期的研究已发现，乳酸可以驱动组蛋白赖氨酸乳酸化（lysine lactylation, Kla）的形成，这是一种新的翻译后修饰，在基因转录调控中起着至关重要的作用，为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。

肝脏是糖脂代谢的关键器官之一，因此，肝脏的多种病变都与代谢异常密切相关。肝细胞癌（HCC）一直是全球癌症相关死亡的主要原因之一，因瓦博格效应导致细胞内的乳酸积累已成为它的临床特征之一。然而，HCC中高水平的乳酸是否会驱动蛋白（特别是非组蛋白）发生Kla，以及这种蛋白修饰如何影响HCC的发展，目前还不清楚。

为了解开Kla与HCC进展之间的联系，在一项新的研究中，中国复旦大学附属中山医院的樊嘉（Jia Fan）教授和高强（Qiang Gao）教授团队与中国科学院上海药物研究所的黄河（He Huang）教授团队合作，首次对HCC队列进行了乳酸化组（lactylome）分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳酸化位点进行了功能研究，以揭示HCC中新的代谢适应机制。相关研究结果于2023年1月2日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”。

这些作者从乙肝病毒（HBV）相关HCC患者中共收集了52份肿瘤和邻近肝脏组织样本，进行了深入的乳酸化组和蛋白质组分析，并成功鉴定出9275个Kla位点和9140种蛋白。值得注意的是，9256个Kla位点位于非组蛋白上，这表明Kla可能参与了组蛋白上的转录调控之外的更广泛的生物学功能。

重要的是，Kla优先影响参与重要代谢途径---包括碳水化合物代谢、三羧酸（TCA）循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢---的酶。此外，这些代谢途径中的蛋白上的Kla水平较高，与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。

AK2-K28乳酸化与HCC的不良预后相关。图片来自Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00710-w。

此外，通过整合临床数据和乳酸化组数据，这些作者发现，在更具侵袭性的增生性HCC亚型患者的肿瘤组织中，ATP代谢相关的腺苷酸激酶2（adenylate kinase 2, AK2）的Kla水平较高，与较差的预后有关，这可能由致癌信号通路的上调和肝脏特定的代谢相关途径和p53途径的下调来解释，而且具有较高水平的乳酸化AK2的患者更可能发生肿瘤栓塞（tumor thrombosis）。

此外，这些作者进行了一系列细胞水平的实验，证实AK2的K28乳酸化抑制了它的激酶活性，导致细胞内能量中断，促进了HCC细胞的增殖、侵袭和转移。

这些结果表明，Kla在调节细胞代谢方面起着关键作用，并可能通过异常代谢促进HCC的进展。

总之，这项新的研究首次系统全面地描绘了HCC组织中发生Kla的蛋白底物，揭示了Kla在细胞代谢中起着广泛而关键的调节作用，并通过实验验证了Kla调节代谢相关蛋白功能的能力，展示了对HCC疾病进展和治疗干预的新认识。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Zijian Yang et al. Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma. Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00710-w.

2. Mapping lactylome in hepatocellular carcinoma reveals new mechanisms of metabolic adaptation
https://medicalxpress.com/news/2023-01-lactylome-hepatocellular-carcinoma-reveals-mechanisms.html