刷新认知！2篇Nature挑战肠癌起源，单克隆起源理论被突破

当细胞获得新的恶性特征，增加细胞生长、存活和侵袭时，癌症就开始了。研究肿瘤起始的最早阶段对理解癌症生物学、改善风险分层和预防具有重要意义。然而，在人体组织中研究这一过程是具有挑战性的，因为当只取样恶性肿瘤时，表型变化和进化进程使得很难表征引起病变的细胞。因此，癌前病变是了解这些早期起始事件的关键窗口，因为它们反映了一个重要的、通常很长的分子和进化变化时期，在这个时期，细胞获得了全面恶性肿瘤所需的特征。

因此，为了研究结直肠肿瘤的起源，研究人员收集并分析了来自多个家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的许多癌前结肠息肉，FAP是一种遗传性癌症易感性综合征，由APC基因的胚系杂合功能丧失突变引起。从青春期开始，患有FAP的个体会出现许多结肠息肉，其中一些如果不进行预防性结肠切除术，将不可避免地发展为结直肠癌（CRC）。

这些个体中大量的息肉是研究早期肿瘤进展的一个很好的模型，因为它们在不同的时间出现，并保留了病变初始状态的信息，这些信息很容易被后来的选择性扫描所掩盖。研究人员对结直肠癌的整个发展过程进行了采样，在这个过程中，正常的粘膜上皮可以形成癌前息肉，其中一些息肉后来可能发展为异型增生特征，进而转变为恶性腺癌（AdCas）。

结肠直肠息肉通常被认为是在上皮细胞获得所需的致癌突变以克隆扩增并产生由原始起始突变细胞的后代组成的可检测病变后发生的。然而，一些对人类癌前息肉的研究挑战了这一假设。首先，其他人发现关键的早期驱动突变（APC和KRAS）有时并不是在息肉的所有细胞中都发现，如果它们启动克隆扩增，就会像预期的那样。相反，在单个息肉中APC或KRAS可能存在多个独特的亚克隆突变。

其次，有限的原位杂交和单隐窝测序数据表明，息肉可能由来自不同遗传谱系的上皮细胞组成，这些遗传谱系在息肉发生之前的患者生命早期就已经分化。这两个观察结果都表明，息肉的起始并不总是单克隆的，或者是单细胞克隆扩增的结果。相反，结肠直肠息肉的发生通常可能是多克隆的，或者是一组遗传多样性细胞扩增的结果，可能是由细胞外源性效应驱动的。

FAP sgWGS采样分布和附加的系统发育树（图源自Nature ）

为了评估多克隆起始在FAP患者结肠直肠癌前息肉中是否明显，确定其患病率，并研究体细胞驱动突变在结直肠癌发展中的作用，研究人员使用全基因组测序（WGS）和/或全外显子组测序（WES）数据进行了进化分析，这些样本来自123个正常粘膜、无异型增生证据的良性息肉或异型增生的癌前息肉。6例FAP患者发生恶性AdCas。所描绘的病变年龄、大小和结肠的物理位置各不相同，是NIH人类肿瘤图谱网络（HTAN）了解结直肠癌癌前进展的重要资源。

这种大量的基因组图谱被用来检测自发发生的体细胞突变，这是过去突变过程和进化动力学的记录。研究人员通过计算分析这些大量测序数据来推断克隆结构和动态，而无需纵向采样。

研究人员发现40%的良性和28%的异型增生息肉有多克隆起始的证据。多克隆样品不太可能有克隆APC或KRAS驱动突变，这表明这些致癌突变并不总是驱动突变导致肿瘤起始的单克隆扩增。另外两个FAP患者的3个息肉和1个AdCa的单隐窝WGS表明息肉通常是多克隆的。其中两个息肉显示出个体隐窝的早期遗传分化，其中一个息肉在病变开始后获得多个独特的APC二次命中突变，与多克隆开始一致。

综上所述，该研究结果表明，恶性前息肉的多克隆起始是常见的，挑战了单克隆起始的经典模型。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09930-y