《肝病学》：“一键三连”！港大团队找到一个诱导肝癌细胞干性、耐药和转移的关键代谢因子

近期，香港大学李嘉诚医学院Stephanie Ma团队发表了一项重要研究成果。他们就找到了一个可诱导肝癌细胞干性、耐药和转移的关键代谢因子，DGKH。

具体临床数据显示，肿瘤组织中DGKH表达水平要明显高于正常组织，且DGKH表达较高的患者对TKIs治疗不敏感。机制上，研究人员发现，DGKH上游调控因子E1A相关蛋白p300（EP300）与DGKH启动子区域的结合，是导致DGKH表达上调的关键，而DGKH表达上调可通过产生磷脂酸来激活mTOR信号通路，最终促进了肝癌的癌症干性、耐药和转移。

研究发表在《肝病学》上。

论文首页截图

为了找到与肿瘤耐药性和癌症干性有关的代谢因子，研究使用了癌症基因组图谱（TCGA）中肝癌患者的临床特征和RNA测序数据，并进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），然后又整合了对TKIs（索拉非尼或仑伐替尼）耐药的肝癌患者数据后，最终识别出361个与肿瘤治疗耐药和癌症干性有关的失调基因，其中二酰基甘油激酶家族成员，DGKH，是低分化和未分化肝癌中最为富集的基因。

加权基因共表达网络分析

进一步的临床数据显示，肿瘤组织中DGKH表达水平要明显高于正常组织，且DGKH表达较高的患者不仅对TKIs治疗不敏感，还与患者最差的总生存期显著相关。而这一现象随后也在两个独立的临床队列中得到了验证。以上结果提示，DGKH可能是诱导癌症干性和TKIs耐药的关键驱动因子。

临床分析结果

接下来的一系列功能试验证实，DGKH过表达会增加肝癌细胞的迁移、侵袭和自我更新能力，而敲除DGKH则可以抑制以上现象，并增强肝癌细胞对TKIs治疗的敏感性。

体外功能实验

同样，随后的体内功能试验也证实了DGKH在促进肝癌进展中发挥了重要作用。

机制上，研究人员发现，DGKH上游调控因子E1A相关蛋白p300（EP300）会与DGKH启动子区域结合，导致DGKH表达上调，而DGKH表达上调可通过催化二酰基甘油酸（DAG）产生磷脂酸来促进mTOR信号通路的激活，进一步促进了肝癌细胞干性、耐药和转移。

研究机制

最后，为了评估DGKH这个靶点的治疗潜力，研究人员先是构建了晚期肝癌小鼠模型，并在肿瘤组织中观察到了DGKH表达上调的现象，然后再利用AAV8病毒使DGKH缺失，最后评估DGKH敲除联合仑伐替尼的治疗效果。

结果发现，二者联合使用不仅可以显著减少肿瘤负担（包括肿瘤结节数量和肿瘤大小），还显著延长了小鼠的总生存期。而在DGKH敲除与索拉非尼联合使用的实验中，研究人员也得到了类似的结果，这也意味着靶向DGKH可能有助于提高索拉非尼或仑伐替尼的治疗效果。

综上，该研究揭示了，DGKH是诱导肝癌细胞干性、耐药和转移的关键代谢因子，而抑制DGKH的表达或功能，可能成为改善肝癌治疗效果的一种新策略。