Nature：科学家发现潜在白血病疗法的新型靶点

磷酸肌醇-3-激酶-γ（PI3Kγ，Phosphoinositide-3-kinase-γ）被认为能作为一种特殊靶点促进肿瘤相关的巨噬细胞再极化并促进实体瘤患者机体的抗肿瘤免疫反应，然而，PI3Kγ在癌细胞中所扮演的内在角色，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signaling”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现，髓系和淋巴细胞白血病的一个亚群或许依赖于名为PI3Kγ的分子复合体来生存。

本文研究提供了机制性和临床前研究证据支持快速启动急性髓性白血病（AML）患者的临床试验，从而测试一种称之为eganelisib的药物单独或与最常用于AML的化疗药物阿糖孢苷（cytarabine）联合使用所产生的治疗效应。医学博士Andrew Lane说道，鉴于目前的观察性研究结果，我们能非常迅速利用这些药物，其似乎对于AML患者是安全且耐受性良好的，我们计划明年开始临床试验。

针对AML患者的治疗在过去十年里取得了巨大进展，但大多数患者最终还会在治疗后发生复发，靶向作用AML相关突变的疗法为部分患者提供了治疗选择，尽管癌症最终会进化到躲避治疗。这项研究中，研究人员采用了一种不同的方法来寻找治疗性靶点，他们并没有将重点放在突变上，而是利用全基因组CRISPR干扰来寻找AML细胞赖以生长所需要的特殊基因。最后研究人员发现，白血病细胞亚群或许依赖于名为PI3KR5的基因来生存，该基因能产生PI3Kγ复合体的重要部分。

这一发现或许非常重要，部分因为PI3Kγ复合体此前已经被充分研究过了，尽管不是在AML中；此外，目前有一种能抑制该复合体功能的药物，这种名为eganelisib的药物在特定实体瘤的试验中被证实能增强癌症免疫治疗。然而，研究人员发现了一种完全不同的机制，即这种药物有可能会直接作用白血病细胞从而阻断其生长。为了验证这一假设，研究人员在携带患者衍生的白血病异种移植物动物模型中测试了eganelisib的功效，结果发现，能高度依赖于PI3Kγ的白血病异种移植物萎缩了，而且利用eganelisib治疗的动物模型的存活时间也更长。

科学家发现潜在白血病疗法的新型靶点

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07410-3

通过分析癌症基因组图谱数据（TCGA），研究人员发现，相比携带阴性生物标志物的AML患者而言，预测对eganelisib敏感的AML患者在当前疗法的生存率方面表现不佳；这一研究发现结果表明，研究人员或能通过PI3KR5的高水平表达来识别哪些患者群体需要使用新药来治疗，并能从eganelisib的治疗中潜在获益。这是一种在AML患者机体中进行测试的药物，如今其已经在临床试验中被用于治疗多种实体瘤患者了。

研究者Luo发起这项研究是为了改善现有的AML疗法，同时他们也单独使用阿糖胞苷或将其与eganelisib联合使用来治疗动物模型，结果发现，不管白血病对PI3Kγ单独抑制的敏感性如何，eganelisib和阿糖胞苷联合治疗的动物模型要比单独使用阿糖胞苷治疗的动物模型存活的时间更长。观察结果表明，这两种药物能协同作用，当PI3Kγ被抑制时，也会导致白血病细胞中称之为氧化磷酸化（OXPHOS，oxidative phosphorylation）的代谢过程被抑制，白血病细胞依赖于OXPHOS来提供能量，而抑制OXPHOS则会导致其死亡。

研究人员还发现，利用阿糖胞苷标准治疗后存活的白血病细胞往往要比治疗前更依赖于PI3Kγ，这些存活的白血病细胞（AML复发的原因）对于eganelisib和阿糖胞苷的组合性疗法会变得更加易感。因此研究人员想要更好的利用这两种药物相互协调配合所产生的协同效应，通过抑制PI3Kγ，eganelisib就能产生抑制AML复发过程中重要的能量通路的下游作用；目前研究人员重点关注如何为患者设计临床试验。这项研究为临床应用提供了一定的科学依据，同时也能帮助研究人员理解这些研究发现如何能适用于患者的真实需求。

综上，本文研究揭示了一种对PI3Kγ–PAK1信号的靶向性依赖机制，其或许适用于对急性白血病患者进行近期评估。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Luo, Q., Raulston, E.G., Prado, M.A. et al. Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07410-3