Science：科学家揭示肿瘤中基因表达的一种特殊协调机制

肿瘤微环境（TMEs）影响着癌症的进展，而且其非常复杂且在不同患者之间存在一定的差异。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers”的研究报告中，来自路德维希癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了一对基因，其在肿瘤内的一种免疫细胞中的表达或能帮助预测癌症患者的治疗结局，且与肿瘤微环境中多细胞类型参与的基因表达程序的庞大网络有关，这些基因表达程序网络能控制人类癌症的进展。

研究者认为，机体中肿瘤相关巨噬细胞中CXCL9基因高表达的患者要比机体中免疫细胞中SPP1基因高表达的患者的临床结局要好，表达前者基因的巨噬细胞总是能准备好攻击癌细胞，而能表达SPP1的巨噬细胞则处于支持肿瘤生长的状态；然而，有意思的是，当肿瘤微环境中CXCL9与SPP1的比率较高时，其它肿瘤微环境细胞中的基因表达程序则会显示出类似的抗肿瘤倾向，而从另一方面来讲，较低的CS比率（CXCL9与SPP1）总是伴随着整个肿瘤微环境的促肿瘤基因表达特征。

研究者Pittet说道，我们非常惊讶地发现，仅仅这一个参数（巨噬细胞主要表达的两个基因的比例）就能告诉我们关于肿瘤的很多其它信息，而对于多种类型的实体瘤而言也都是如此，这就意味着，尽管非常复杂，但肿瘤的微环境都是由一套明确的规则来控制着，而这项研究中研究人员就描述了其中的一种。研究者认为，随着前瞻性临床研究的进一步验证，CS比率可能是一种容易测定的知识患者预后的分子标志物，同时也能作为一种进行疗法管理的有用工具，本文研究所识别出的跨细胞类型的相关基因表达特征也能揭示用于开发新型药物的多个潜在的分子靶点，这些药物或许促使肿瘤微环境进入一种对于诸如免疫疗法等疗法非常易感的状态。

肿瘤微环境中的非癌变细胞在肿瘤的生长和生存过程中也发挥着重要作用，这些细胞包括能大量产生组织分子填料的成纤维细胞、构建血管的内皮细胞、排列在体腔的上皮细胞以及多种能帮助或阻碍肿瘤生长的免疫细胞种类；靶向作用这些细胞治疗癌症的可能性是非常诱人的，因为相比恶性细胞而言，这些细胞并不太会快速突变以及不太会进化对疗法耐受。研究者Pittet及其同时非常感兴趣研究不同肿瘤之间的肿瘤微环境到底有多少差异，为了找到答案，他们对来自51名头颈癌的52份原发和转移性肿瘤样本进行无偏见的分析，检查了单一细胞中所捕获的整体基因表达情况，并在整个肿瘤中进行了统计分析来研究其与患者结局是否相对应。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade2292

研究人员识别出了CXCL9和SPP1（其在单个巨噬细胞中的表达是互相排斥的）基因，其与患者的预后密切相关，而且这也在其它实体瘤中被证明是正确的；研究人员发现，这两个基因的表达与巨噬细胞的抗肿瘤和促肿瘤“极性”的关系要比目前所使用的标志物更加明确。值得注意的是，CXCL9和SPP1表达的比率（称之为CShi或CSlow）与头颈癌肿瘤中其它类型的肿瘤微环境的状态是大致一致的，并与一些促肿瘤效应和抗肿瘤效应相关的现象一致，比如，Cshi肿瘤更容易被B细胞、树突状细胞和T淋巴细胞浸润，这些细胞都会驱动抗肿瘤免疫；此外，这些肿瘤中的其它细胞类型也会参与到信号分子和通路转导中，从而诱发炎症或引发机体免疫反应。同时，Cslow肿瘤则具有与癌症生长及进展相关的基因表达特征，比如对缺氧的适应、新血管的形成以及促癌症转移的细胞转化的诱导等。

研究者Pittet说道，仅仅通过观察巨噬细胞中这两个基因的比率，我们就能推断出肿瘤细胞、内皮细胞和成纤维细胞的分子活性，这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，而肿瘤微环境中所有这些细胞状态都是相互协调的，这些信息对于后期开发个体化精准癌症疗法或许是非常有意义的。下一步研究人员将会分析本文研究中所识别出的基因表达网络是否能用来前瞻性地预测患者的治疗结局或衡量其对多种疗法的反应，研究人员还将更为详细地分析中肿瘤微环境中基因表达的其它协调轴线，以及其如何与CS比率相互作用以及其之间是如何相互影响的。

目前最大的问题在于，治疗性干预这一网络的最佳方法是什么？以及其最终目标是否能让患者获益；综上，本文研究结果表明，尽管肿瘤微环境非常复杂，但其能协调控制人类癌症的连贯反应，而且CS巨噬细胞的极性是一个相关但简单的变量。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292