EMBO J：蛋白Yap1促进成年海马体中的神经干细胞激活

在一项新的研究中，来自德国、英国和比利时的研究人员确定了触发海马体中神经发生（neurogenesis）的分子机制中的一种称为Yap1的关键蛋白。他们发现Yap1活性的严格调控是至关重要的，因为它的失调会导致脑癌早期阶段中观察到的组织破坏。相关研究结果于2023年4月21日在线发表在EMBO Journal期刊上，论文标题为“The transcriptional co-activator Yap1 promotes adult hippocampal neural stem cell activation”。

神经发生是大脑中的神经干细胞（neural stem cell, NSC）产生新神经元的过程。神经发生是胚胎发育中的一个关键过程，但它也在出生后和整个成年后的一些大脑区域继续进行。在成年期，神经发生主要负责大脑的可塑性。

在成年海马体---一个负责记忆和学习的大脑区域---中，大多数干细胞都保持在静止状态。这种可逆转的暂停保护干细胞免受损伤，并控制神经发生的速率。必要时，这些干细胞可以脱离这种暂停状态，经历激活。控制静止和激活的机制仍未被完全理解。

这些作者试图了解成年海马体中的神经发生机制。在分析RNA测序数据时，他们发现Yap1在激活的NSC中富集。这一观察促使他们对Yap1的作用进行了深入调查。

他们使用了来自成年海马体组织的原代细胞培养物，这是一种已被证实的研究NSC在静止和激活状态之间转换的模型。他们证实Yap1从细胞质转移到细胞核伴随着NSC的激活，而当NSC回到静止状态时则发生相反的情况。

他们随后在体内寻找Yap1蛋白水平异常的后果。尽管短期影响不大，但是剔除Yap1蛋白后，NSC的长期激活率下降。这证实了NSC的激活受到了Yap1的影响，而其他补偿机制尚待确定。

图片来自EMBO Journal, 2023, doi:10.15252/embj.2021110384。

下一步是观察Yap1过量表达的后果。有趣的是，过量表达Yap1并不诱发激活，这表明存在非常严格的上游控制。为了破坏这种控制，他们过量表达了一种对磷酸化（一种蛋白修饰）有抵抗力的Yap1突变蛋白。他们观察到，这确实促进了激活，表明磷酸化参与了Yap1的上游控制机制。

这种Yap1突变蛋白的过量表达也诱导了其他与胶质母细胞瘤有关联的蛋白的表达。众所周知，这种类型的脑瘤生长迅速且非常具有侵袭性。事实上，Yap1突变蛋白的长期表达造成了大脑组织的大规模破坏。这一发现表明对Yap1控制的丧失可能是脑瘤起始的一个关键步骤。

这些作者指出，这一发现值得进一步探究Yap1在成体神经发生中的作用，特别是在衰老和脑癌期间。

论文共同通讯作者Benedikt Berninger教授说，“我们希望我们的研究有助于揭开控制成年时特别是衰老的大脑中神经干细胞活动的机制的神秘面纱，并可能使我们开发出新的策略来击败致命的脑癌干细胞。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Wenqiang Fanet al. The transcriptional co‐activator Yap1 promotes adult hippocampal neural stem cell activation. EMBO Journal, 2023, doi:10.15252/embj.2021110384.