Cancer Cell：放疗竟给肿瘤"养"保镖？阻断TET2有望让免疫细胞临阵倒戈！

放疗是肿瘤治疗的三大支柱之一，大约50%至60%的癌症患者会在病程中接受放疗，其靠损伤肿瘤细胞的DNA来杀灭癌细胞，按理说是帮免疫系统"打扫战场"的好帮手。但临床上有个令人费解的现象：部分患者放疗后，骨髓里会大量扩增一类叫髓系来源抑制细胞（MDSC）的免疫细胞，它们跑到肿瘤里专门压制CD8⁺T细胞—免疫系统的主力杀手。患者体内MDSC升高，往往对应着生存期更短、转移风险更高。放疗一边杀瘤，一边给肿瘤"招保镖"，这笔账怎么算都不划算。

日前，来自芝加哥大学的研究人员通过研究找到了其中一个关键开关，并证明这个开关可以被关上，相关研究成果“Myeloid reprogramming generates myeloid-derived activating cells to potentiate radiotherapy and suppress metastasis”发表在了国际杂志Cancer Cell上。

文章中，研究人员首先从临床样本入手，分析了33例IV期非小细胞肺癌患者治疗前后的血液样本。这些患者参加了芝加哥大学医学院的一项临床试验，接受高剂量精准放疗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的免疫治疗。在所有免疫细胞类型中，MDSC的TET2水平最高。TET2是一种从遗传物质上移除甲基化修饰的酶，放疗后它的水平进一步上升，而在治疗无效的患者中升幅最为明显。研究者Ralph Weichselbaum博士表示，研究人员在几项临床试验中注意到，放疗后TET2升高的患者预后更差；这与既往报道相吻合—血液细胞携带TET2突变者对免疫治疗反应更好，提示TET2可能是有效治疗的一道屏障。

TET2能负向影响肿瘤对放疗的反应

为了直接验证这一假设，研究人员构建了仅在髓系细胞中敲除TET2的小鼠模型。在结肠癌、黑色素瘤和肺癌模型中，这些小鼠放疗后肿瘤生长更慢、生存期更长，肺部转移灶数量更少、体积更小。机制层面，放疗激活了感知细胞损伤的p53蛋白，p53随即开启TET2，这一过程在放疗后一天内就于骨髓中启动，远早于被重编程的细胞抵达肿瘤。TET2最广为人知的功能是去除DNA上的甲基，但霍华德·休斯医学研究所研究员何川此前的工作表明，它同样作用于RNA。

本研究中，TET2移除了染色质相关RNA上的5-甲基胞嘧啶（m5C）标记；标记丢失导致染色质紧缩，I型干扰素信号通路被沉默—而这条通路正是向免疫系统发出警报的关键。何川表示，此前工作已证明基于RNA甲基胞嘧啶的通路是TET2抑癌功能的主要机制，如今看到同一条RNA通路也解释了TET2介导的免疫调节，令人欣慰。

没有TET2时，RNA标记原地保留，招募来一种叫MBD6的蛋白，后者帮助染色质保持开放、维持干扰素通路活跃。这些髓系细胞随后发育成一种此前未被描述的细胞类型，研究人员将其命名为髓系来源激活细胞（MDAC）。与MDSC相反，MDAC会把肿瘤蛋白片段呈递给CD8⁺T细胞，把它们"武装"起来攻击癌症。将MDAC移植到荷瘤小鼠体内可减缓肿瘤生长，而MDAC的基因特征在多种癌症类型的患者中都与更好的生存相关。

基因敲除在患者身上行不通，研究人员于是测试了一种实验性TET2抑制药物，结果显示，该药与放疗联用时肿瘤生长减慢、肺部转移灶数量和体积减少，对免疫治疗的反应也有所改善。研究者指出，阻断TET2就能把这些免疫抑制性髓系细胞变成免疫刺激性、抗原呈递性的髓系细胞群，从而在小鼠机体中增强放免疗效并显著减少远处转移。

这项研究把放疗抵抗重新定义为一个可逆的程序：不是肿瘤天生顽固，而是免疫细胞的表观遗传机器被放疗"带偏了方向"，而靶向作用这套机器就能把方向掰回来。研究人员还发现，控制这一开关的染色质相关RNA本身也可能成为药物靶点，目前他们正在探索TET2抑制剂与放疗联合用于患者的可能性；这不仅指向靶向TET2，也指向靶向这些染色质相关RNA，研究人员认为，这或许是一条预防或治疗转移的路径，对于放疗这把双刃剑而言，学会握住它的刀柄比单纯加大剂量更值得期待。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fei Ji,Lei Zheng,Dapeng Chen, et al. Myeloid reprogramming generates myeloid-derived activating cells to potentiate radiotherapy and suppress metastasis, Cancer Cell (2026). DOI: 10.1016/j.ccell.2026.08.017