Science：胆汁酸损害免疫疗法对肝癌的疗效

免疫疗法是癌症治疗的一种现代方法，利用患者自身的免疫系统来帮助对抗肿瘤。它对治疗许多不同器官系统（包括肺部、肾脏和膀胱）中的癌症产生了令人难以置信的影响。对于其他癌症，如肝癌，这类疗法的效果要差得多。这种差异尤其令人担忧，因为肝癌发病率在过去40年中几乎增加了两倍。

为了理解为什么免疫疗法在治疗肝癌方面效果较差，来自索尔克生物研究所的研究人员在一项新的研究中仔细研究了免疫系统和肝脏是如何相互作用的。在研究小鼠和人类肝脏肿瘤时，他们发现肝脏中的某些胆汁酸会影响抗击癌症的T细胞的活性。相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer”。

这些作者发现了几种与T细胞功能受损和肿瘤生长相关的胆汁酸，并能够通过阻断其产生成功地阻止肿瘤生长并缩小现有肿瘤。他们还发现一种特定的胆汁酸——熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）——对肝脏中的T细胞活性有积极影响。

事实上，通过饮食补充来提高这种胆汁酸的水平足以控制肝癌小鼠体内的肿瘤生长。由于这些补充剂已经在商业上上市，并用于帮助治疗其他肝脏疾病，这些作者希望UDCA可能被纳入癌症治疗计划，使免疫疗法对这些患者更有效。

这些研究结果有助于解释为什么免疫细胞在不同的肿瘤环境中表现不同，并为改善肝癌治疗和免疫疗法提供了几个新的分子靶点。

论文通讯作者、索尔克生物研究所NOMIS免疫生物学与微生物发病机制中心主任Susan Kaech教授问道，“器官特异性特性和过程如何影响免疫反应？肝脏有一个特别独特的环境，但我们并不真正了解它如何影响免疫细胞和癌细胞。通过研究这些肝脏特异性特征，我们确定了几种调节胆汁酸、改善T细胞性能和提高患者预后的潜在方法。”

肝脏产生100多种不同的胆汁酸，这些胆汁酸在肠道中移动，在消化中起着重要作用。为了让T细胞在肝脏中对抗癌症，它们必须在这些胆汁酸周围发挥作用。先前的研究表明，胆汁酸过多可表明健康状况不佳并加剧癌症，但由于大多数研究未能区分每种胆汁酸的影响，它们在癌症中的具体作用尚不清楚。

论文第一作者、Kaech实验室前博士后研究员Siva Karthik Varanasi表示，“考虑到T细胞在不同器官、组织和肿瘤中的表现如何变化，我们在寻找优化癌症治疗的方法方面处于有利地位。通过采取这种独特的方法，我们能够看到肝脏中的胆汁酸极大地影响了T细胞的工作能力，因此可能是一个有用的治疗靶点。”

结合型胆汁酸合成调节免疫微环境

为了探索肝肿瘤环境的独特特征，这些作者首先对人类肝癌活组织中存在的胆汁酸进行了编目。他们发现肝肿瘤样本的结合型胆汁酸（conjugated bile acid）水平升高，然后探究这类胆汁酸是否直接促进癌症产生。在去除了一种产生结合型胆汁酸的称为BAAT的蛋白后，他们发现小鼠的肿瘤负担减轻了——这是一个强有力的指标，表明调节肝癌患者的BAAT水平可能会改善他们对免疫疗法的反应。

接下来，他们分离出20种不同的胆汁酸，看看它们对T细胞健康的影响。原代胆汁酸几乎没有影响，除了一种名为TCDCA的胆汁酸，它会引起氧化应激——一种可能导致细胞和组织损伤的分子失衡。次级胆汁酸的影响更大，其中的两种显示出特别显著的影响：石胆酸（LCA）和UDCA。

LCA通过引起内质网应激损害T细胞功能，使得细胞不能再正确折叠和修饰蛋白。UDCA改善了T细胞功能，促进了免疫细胞向肝脏的募集。饮食补充UDCA足以控制肝癌小鼠体内的肿瘤生长，为提高针对肝癌患者的免疫疗法疗效提供了一种易于临床转化的方法。

这些发现可能会影响肝癌治疗的未来，毕竟这项新的研究指出减少BAAT和增加UDCA可以控制肿瘤生长，提高T细胞和免疫疗法的疗效。

Kaech表示，“在将我们的研究结果转化为临床方面，我们已经向前迈出了一大步，因为UDCA补充剂已经用于治疗肝病，接下来可以很容易地在肝癌中进行测试。”。

“我们也很高兴能探索肠道微生物组在这一切中的作用，因为胆汁酸是这幅图的重要组成部分——我们如何操纵肠道微生物组中的‘好’和‘坏’细菌，以进一步调节胆汁酸水平？肝癌期间肠道微生物组如何变化？益生菌是一种治疗方法吗？”

除了探索可能有助于治疗肝癌的饮食和肠道微生物组操纵外，这些作者还想知道是否可能通过靶向BAAT治疗其他疾病。他们相信，慢性肝病和肥胖患者可能会从结合型胆汁酸的减少中受益。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Siva Karthik Varanasi et al. Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer. Science, 2025, doi:10.1126/science.adl4100.