AACR2022：初步临床试验表明CLDN6 CAR-T细胞似乎是安全的，并且显示出早期的疗效

在CAR-T细胞疗法中，科学家们提取出患者体内的T细胞并对它们进行基因改造使之表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）从而制造出CAR-T细胞，然后将这些CAR-T细胞输注回相同患者体内，让它们寻找和攻击癌症。CAR-T细胞疗法已经彻底改变了血液学恶性肿瘤的治疗方案，但它在实体瘤中的应用一直是个挑战。

根据2022年4月8-13日举行的美国癌症研究协会（AACR）2022年年会期间公布的一项I/II期临床试验的初步数据，一种新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）产品具有可接受的安全性，并显示出作为单一疗法以及与mRNA疫苗联合治疗实体瘤患者的早期疗效迹象。

荷兰癌症研究所肿瘤内科医生John Haanen博士说，“主要的限制之一是，存在于实体瘤表面上的大多数可用作靶标的蛋白也在正常细胞表面上低水平存在着，这使得CAR-T细胞很难专门针对肿瘤细胞而放过健康细胞。其他挑战包括在实体瘤中观察到的CAR-T细胞的持久性有限，以及它们难以到达肿瘤和穿透肿块的中心。”

Haanen及其同事们正在进行一项首次人体开放标签的多中心临床试验，以评估先前开发的CAR-T细胞产品的安全性和初步疗效，这种CAR-T细胞产品靶向一种在多种实体瘤中广泛表达但在健康成人组织中沉默的肿瘤特异性抗原，即CLDN6。这种疗法在临床前模型中与有利于CAR-T细胞扩增的编码CLDN6的 mRNA疫苗（CARVac）相结合进行测试。正如Haanen解释的那样，这种称为BNT211的联合治疗导致了转移到患者体内的CAR-T细胞的扩增和血液中更高的持久性，这反过来又改善了它们对肿瘤细胞的杀伤力（Science, 2020, doi:10.1126/science.aay5967，详细生物谷新闻报道：Science：重大进展！RNA疫苗让claudin-CAR-T细胞更有效地抵抗实体瘤）。

图片来自CC0 Public Domain。

Haanen团队招募了复发或难治的晚期CLDN6阳性实体瘤患者，对靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法单独使用时以及与CARVac联合使用时进行测试。

这项临床试验包括两部分：在淋巴细胞清除以减少体内存在的T细胞数量并为转移到患者体内的CAR-T细胞腾出空间后，给予增加剂量的CLDN6 CAR-T细胞作为单一疗法（第一部分）和与CARVac联合治疗（第二部分）。在第二部分中，CARVac在CAR-T细胞转移后的100天内每两到三周注射一次，一名患者每六周接受一次维持性疫苗注射。总体而言，在本报告发布时，已有16名患者接受了治疗。

大约40%的患者出现了可控的细胞因子释放综合征，没有任何神经毒性的迹象。其他不良事件包括细胞减少（低血细胞计数）和异常的免疫反应，所有这些都得到了解决。给予CARVac导致了短暂的流感样症状，持续时间长达24小时。Haanen说，“CLDN6 CAR-T细胞治疗和CARVac似乎是安全的，只有有限的和可控的不良事件。”

在14名可评估疗效的患者中，在输注CLDN6 CAR-T细胞6周后，四名睾丸癌患者和两名卵巢癌患者出现了部分缓解，总缓解率接近43%。在这些出现缓解的研究参与者中，四名患者接受了CAR-T细胞的单一治疗，两名患者接受了CLDN6 CAR-T细胞/CARVac联合治疗。疾病控制率为86%。在所有可评估的患者中，在输注CLDN6 CAR-T细胞12周后观察到初始缓解反应的加强。这导致了一例患者出现完全缓解，并且这种完全缓解在CLDN6 CAR-T细胞6个月后持续保持。

Haanen说，“令人瞩目的是，大多数睾丸癌患者在CLDN6 CAR-T细胞的剂量水平2时就显示出临床获益，而且我们观察到的缓解反应可以是加强的，包括一例患者正在持续保持的完全缓解。”

Haanen补充说，“单独输注CLDN6 CAR-T细胞或与CARVac联合输注是安全的，并为CLDN6阳性癌症患者带来希望。CLDN6以前从未作为细胞疗法的作用靶标，但在我们的临床研究中，这种方法已经显示出疗效，可能比针对其他实体瘤的CAR-T细胞临床试验数据更好。”

然而，Haanen提醒说，这些数据是非常早期的，已经接受治疗的患者很少，所以目前还不能得出重大结论。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：
1. New CAR T-cell Therapy for Solid Tumors Was Safe and Showed Early Efficacy
https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/new-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors-was-safe-and-showed-early-efficacy/

2. A Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04503278