Nature：科学家揭示人类机体衰老背后的细胞奥秘

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所等机构的科学家们通过研究发现，个体在一生中在血液干细胞中缓慢积累的遗传改变很有可能是引发其70岁后造血功能发生巨大变化的原因，相关研究提出了一种关于人类衰老的新型理论。

所有的人类细胞在个体一生中都会获得一定的遗传改变，即所谓的体细胞突变，衰老很可能就是随着时间延续机体细胞发生多种类型的损伤以及损伤的积累引起的一种状态，其中一种理论认为，体细胞突变的积累会促进细胞逐渐失去功能性的储备，然而，目前研究人员并不清楚这种逐渐积累的分子损伤是如何转化为机体在70岁后器官功能发生突然恶化的。

为了调查人类机体的衰老过程，研究人员对来自机体骨髓中的徐细胞的产生进行了研究，并分析了10名年龄从新生儿到老年人的个体，共对3579个造血干细胞进行了全基因组测序分析，并识别出了每个细胞中所包含的所有体细胞突变，同时研究人员还利用这一点来重建每名个体血液干细胞中的“家族树”，并首次揭示了血细胞之间的无偏见观点，以及这些关联在个体一生中是如何发生改变的。

研究人员发现，这些“家族树”在个体70岁后会发生剧烈变化，65岁以下的成年人机体的血细胞产生自2万只10万个干细胞，每个干细胞的贡献量都大致相同；相比之下，70岁以上的个体机体的血液产生则非常不平等，在每个被研究的老年人中，一组会减少扩大的干细胞克隆（仅有10至20个），而其贡献了所有造血量的一半以上，这些高度活跃的干细胞在人类医生中会逐渐扩大，并由罕见的名为“驱动突变”的体细胞突变子集所引发。

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这些研究发现或许就促进研究人员提出了一种模型，即年龄相关的血液产生的改变来自于体细胞突变，从而就会导致自私的干细胞在老年人的骨髓中占据主导地位，随着稳定的驱动突变的引入所引发功能改变的克隆在数十年来发生增长，这种模型或许就能解释70岁后血细胞群体多样性减少的剧烈和不可避免的转变，哪些克隆会成为主导或许会因人而异，因此这种模型或许也能解释在老年人群中看到的疾病风险和其它特征的变化。另一项发表在Nature杂志上的研究报告中，研究人员也深入解释了不同的个体驱动突变如何随着时间影响机体细胞的生长。

研究者Emily Mitchell博士说道，本文研究结果表明，由于携带驱动突变的快速生长的细胞克隆发生正向选择，所以血液干细胞的多样性在机体年老时就会丧失，这些克隆会竞争生长较慢的细胞克隆，在很多情况下，干细胞水平的适应性增加或许是有一定代价的，其能产生功能性成熟干细胞的能力会受损，因此或许就能解释观察到的血液系统中与年龄相关的功能丧失。研究者表示，诸如慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致携带驱动癌症突变的克隆过早地生长，他们预测，这些因素或许会使得与衰老相关的血液干细胞的多样性下降，同时也可能存在一些会减缓这一过程的因素，目前研究人员有了一项新的任务，就是阐明这些新发现的突变是如何影响老年人机体血液产生的，这样或许就能帮助他们学习如何减少疾病风险并促进健康衰老。

综上，本文研究结果首次揭示了在个体一生中稳步积累的突变如何引发其在70岁后发生血细胞群的灾难性和不可逆转的改变，这一研究结果或许适用于机体很多器官系统，这种携带突变的克隆或许还会在机体其它许多组织中随着年龄增长而不断扩大，同时这或许会增加个体患癌的风险，也会促进机体与衰老相关的其它功能性改变。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature (2022). doi：10.1038/s41586-022-04786-y