Cancer Res：科学家揭示为何某些癌症对免疫疗法并没有反应？

富含肌成纤维细胞癌症相关成纤维细胞（myoCAF）的肿瘤通常含有较少的T细胞，且对免疫检查点阻滞疗法反应较差；尽管在大多数实体瘤中myoCAFs与患者的不良治疗结局有关，但调节myoCAF积累的分子机制目前研究人员并不清楚，这或许就限制了治疗干预的潜力。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“ATM Regulates Differentiation of Myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblasts and Can Be Targeted to Overcome Immunotherapy Resistance”的研究报告中，来自南安普顿大学等机构的科学家们通过研究深入理解了某些癌症对机体免疫疗法没有反应的原因，同时相关研究结果或有望帮助治疗更多癌症患者。

在英国癌症研究中心的支持下，研究人员识别出了一种关键的细胞蛋白，其能阻断疗法发挥作用，而且更为关键的是，研究人员已经找到了有望克服这种阻断效应的药物。免疫疗法能通过诱发机体自身的免疫系统（T细胞）来识别和攻击癌细胞从而发挥作用，如今其已经成功治疗了多种类型癌症，然而，对于很多患者而言，由于肿瘤周围存在一种称之为癌症相关的成纤维细胞（CAFs）的保护屏障，机体的T细胞难以穿透，所以患者的治疗效果往往不佳。

这项研究中，研究人员通过进行为期6年的研究后发现，CAFs能被ATM蛋白所调节，而ATM蛋白在正常情况下能控制细胞中DNA的修复，阻断ATM蛋白或能阻断保护性CAF屏障的形成，这或许就给予了患者机体免疫系统更好的机会来在免疫疗法期间帮助攻击癌细胞。研究者Thomas说道，治疗癌症的免疫疗法如今取得了令人非常兴奋的发现，但其仍然在大部分患者中无法发挥作用，本文研究结果表明，在很多情况下，疗法耐受性是由CAFs引起的，而且通过靶向作用ATM或许就能克服这一问题，很多患者机体所携带的肿瘤都含有高水平的CAFs，其能阻断T细胞抵达肿瘤，这其中就包括大约50%的头颈癌，95%的胰腺癌和60%-70%的食道癌和结直肠癌等；如果研究人员能通过阻断ATM蛋白的功能来预防CAF的形成，或许就能克服免疫疗法耐受性的发生，而且研究人员非常兴奋地观察到这或许对于一大类不同类型的癌症患者是有效的。

科学家揭示为何某些癌症对免疫疗法并没有反应？

图片来源：Cancer Research (2022). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-22-0435

如今研究人员已经设计出了一种能阻断ATM蛋白的药物，此前研究人员因为其它目的而开发ATM抑制剂（让癌细胞对放疗更加敏感），如今其正在临床试验中进行评估来改善脑癌患者对放疗的反应。研究者说道，这一点或许让我们非常兴奋，因为我们一直在使用一种已经存在的药物，因此我们并不必花费时间来开发新型药物，而且能直接对药物进行测试；其能通过靶向作用CAF来让T细胞有效进入肿瘤位点，这或许就是该药物的一种全新用途；研究人员通过对小鼠模型进行研究后发现，他们能抑制CAF的形成，并克服化疗的耐受性，且能明显改善患者机体对这类疗法的反应，这一点是非常引人注目的。

下一步研究人员将会进行临床试验来观察是否相关的实验结果能从实验室转化到床边；在回顾这几年的研究中，研究者Thomas表示，研究实际上就好像过山车一样，存在很多高潮，也存在很多低谷，但是，当某些东西真的出现的时候，你或许就会非常兴奋，因为你认为其或许可以带来改变，而这一切似乎都是值得的。英国癌症研究中心的研究者Michelle Mitchell表示，免疫疗法是治疗很多癌症的一个令人难以置信的兴奋领域，但其对于免疫疗法的耐受性仍然很常见。患者可能很难接受可能带来挑战性副作用的治疗，因为他们知道这些治疗或许无法发挥作用，但诸如本文的研究而言，其能为研究人员提供思路来揭示免疫疗法的耐受性如何产生，以及如何去克服它，同时还能为接受更多类型疗法的患者带来更好的机会。

综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了一种能调节myoCAF分化的新型途径，并未利用ATM抑制剂来克服CAF介导的免疫疗法耐受性提供了一定的理论依据。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Massimiliano Mellone,Klaudia Piotrowska,Giulia Venturi，et al. ATM Regulates Differentiation of Myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblasts and Can Be Targeted to Overcome Immunotherapy Resistance, Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0435