Sci Adv：免疫疗法不灵？巨噬细胞的“胆固醇外排”或是关键钥匙！

在抗癌战场上，以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法曾带来革命性希望，被誉为“神药”。然而，现实却给许多患者泼了冷水—对于乳腺癌等绝大多数实体瘤，免疫疗法的有效率仍然很低。以乳腺癌为例，目前仅有特定亚型（三阴性乳腺癌）的部分患者能从免疫检查点抑制剂中获益，总体响应率不足四分之一，这背后，肿瘤微环境中那群“亦正亦邪”的免疫细胞—髓系细胞，特别是巨噬细胞，被认为是阻碍疗效的“帮凶”，它们本应是攻击癌细胞的战士，却常常被肿瘤“策反”，转而抑制免疫、促进血管生长，为肿瘤打造坚固的“保护伞”。

那么，能否重新“唤醒”这些叛变的巨噬细胞让它们回归正道，助力免疫系统攻击肿瘤呢？近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Cholesterol efflux protein, ABCA1, supports anticancer functions of myeloid immune cells”的研究报告中，来自伊利诺伊大学癌症中心等机构的科学家们通过研究，意外地在胆固醇代谢中找到了关键线索。原来，巨噬细胞内部一个负责“外排”胆固醇的转运蛋白——ABCA1，竟是决定其抗癌态度的“开关”，促进ABCA1的功能就能让巨噬细胞从“促癌帮凶”转变为“抗癌战士”。

从胆固醇到抗癌：一个被忽略的关联

胆固醇与癌症的关系早已进入医学视野，高胆固醇血症被视为多种癌症的风险因素之一，并与不良预后相关；但胆固醇究竟如何具体影响肿瘤微环境中的免疫细胞，一直是个谜。研究人员将目光聚焦于巨噬细胞内的胆固醇稳态调节分子，并筛选出与患者生存显著相关的ABCA1蛋白。

ABCA1被称为“胆固醇逆转运”的关键蛋白，其主要工作是将细胞内的胆固醇搬运到细胞外，交给载脂蛋白，从而降低细胞内胆固醇负荷。研究人员发现，当巨噬细胞高表达或活性增强时，会发生一系列令人欣喜的变化：它们向肿瘤内部浸润的能力更强；它们促进肿瘤血管生成（这是肿瘤生长和转移的关键步骤）的潜力被削弱；它们“吞噬”凋亡细胞（这一过程可能抑制炎症反应）的能力下降；最重要的是，它们变得更善于支持和激活抗癌主力军—CD8+ T细胞。

机制揭秘：ABCA1如何重塑巨噬细胞？

这些积极变化是如何发生的？研究表明，ABCA1的活动通过不同的AKT蛋白亚型，经由依赖或不依赖于PI3K的多种分子通路，最终重塑了巨噬细胞的功能状态。简单来说，将胆固醇有效“清运”出去这一行为像是一道指令，触发了巨噬细胞内部向“抗癌模式”转变的连锁反应。

为了验证ABCA1在整体抗肿瘤免疫中的关键作用，研究人员构建了髓系细胞特异性缺失ABCA1基因的小鼠。结果令人震惊：在这些小鼠体内，肿瘤生长得更快，转移也更多。更关键的是，当对这些小鼠使用免疫疗法时，治疗效果大打折扣，肿瘤表现得异常耐药。这直接证明了巨噬细胞中的ABCA1对于维持有效的抗肿瘤免疫反应、保证免疫疗法效果至关重要。

ABCA1在乳腺癌肿瘤相关髓系细胞中表达，其高表达与患者生存期延长呈正相关

临床证据：在患者肿瘤中看到希望

实验室的发现是否能经得起现实的检验？研究人员回溯分析了人类乳腺癌患者的肿瘤样本。数据显示，肿瘤相关巨噬细胞中ABCA1的表达水平，与肿瘤内CD8+ T细胞的丰度和活性呈正相关，而与促血管生成的VEGFA等指标呈负相关。更重要的是，ABCA1的高表达往往与更好的患者预后相关联。研究者指出，这告诉我们，我们在实验室看到的现象与癌症患者的情况是相关的，将ABCA1作为靶点可能是一条有意义的癌症免疫治疗新策略。

这项研究从一个全新的角度（胆固醇代谢）揭示了肿瘤免疫微环境调控的关键节点，并指出了一个清晰且具有临床转化潜力的治疗靶点，其没有试图直接杀伤“叛变”的巨噬细胞，而是通过调节其内部的“胆固醇外排”功能，巧妙地使其“改邪归正”从而扭转整个免疫微环境从而增强现有免疫疗法的效果。

当前，目前研究人员正致力于开发能特异性提高肿瘤相关巨噬细胞中ABCA1活性的方法，并探索这些方法与现有免疫疗法联合使用的潜力。他们的最终目标是“点燃”那些对现有免疫疗法毫无反应的肿瘤中的免疫反应。研究者表示，免疫系统本有能力根除癌症，他们只需要找出所有被按下的“刹车”并找到安全释放它们的方法；而调控巨噬细胞的ABCA1可能就是解除其中一道关键“刹车”的精准扳手，这项研究发现为攻克实体瘤免疫治疗耐药这一世界性难题点亮了一盏新的指路明灯。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shruti V Bendre,Yu Wang,Basel Hajyousif, et al. Cholesterol efflux protein, ABCA1, supports anticancer functions of myeloid immune cells. Science Advances. DOI:10.1126/sciadv.adx5490.