Science论文揭示长读长测序揭示肺癌RNA剪接新机制：STAT2内含子保留产生显性负性异构体，抑制干扰素信号并预测免疫治疗反应

免疫检查点阻断已经改变了肺癌的治疗格局，但大多数患者仍然无法产生应答，且治疗反应的分子决定因素仍未完全阐明。选择性RNA剪接——细胞通过选择性包含外显子或内含子从单个基因产生多种信使RNA（mRNA）异构体的过程——在包括肺癌在内的癌症中频繁失调。然而，其对抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的贡献尚未得到充分表征。

肿瘤中的剪接改变通常产生与经典对应物相比功能改变或破坏的异构体，可能影响肿瘤生长和治疗反应，然而这些异构体中的很大一部分仍缺乏功能表征。长读长RNA测序捕获全长转录本而非短片段，显著提高了在健康和疾病中鉴定和功能解释这些异构体的能力。这种方法此前已应用于编录肺癌细胞系中的异构体，但尚未应用于原代人肺肿瘤。

在一项新的研究中，研究团队将长读长RNA测序应用于原代人肺腺癌样本，以绘制最常见肺癌亚型的选择性剪接图谱。他们鉴定了超过149,000个全长mRNA异构体，其中超过一半未被注释，许多发生在免疫相关基因中。具有免疫相关性的异构体富集于参与干扰素反应的基因，该通路对肿瘤中的免疫激活和抑制均至关重要。其中，他们在STAT2中鉴定了两个保留内含子，STAT2编码I型干扰素信号所需的转录因子；这两个内含子在肿瘤中均上调，并预测会破坏正常蛋白功能。

他们对两种异构体进行了功能表征：任一内含子的保留均耗竭全长STAT2蛋白，但内含子12的保留特异性产生一种截短异构体，该异构体主动抑制干扰素信号，而非仅仅无法支持该信号。这种显性负性异构体在肺腺癌细胞系中当无义介导的衰变被抑制时表达，而该通路在肿瘤中常被减弱。最后，他们分析了来自肺癌和尿路上皮癌临床试验的治疗前RNA测序数据，发现这两种STAT2内含子保留异构体的相对丰度与检查点阻断反应相关，显示出比现有生物标志物更强的回顾性关联。

选择性RNA剪接是基因调控中一个普遍且功能重要的层面，然而其在癌症生物学中的作用仍未被完全定义。在此，他们表明选择性剪接调节肺癌中与免疫反应相关基因的功能，包括STAT2。STAT2中的内含子保留通过两种不同机制破坏I型干扰素信号：功能性蛋白的耗竭以及在肿瘤中无义介导的衰变抑制条件下产生显性负性异构体。这些内含子保留异构体的相对水平代表了一种与检查点阻断反应相关的候选生物标志物，值得前瞻性验证。

更广泛地说，这种方法揭示的未注释异构体多样性规模表明，原发肿瘤的长读长RNA测序可能揭示除STAT2之外具有临床效用的其他功能相关异构体。这些发现鉴定了一种此前未被认识的、基于剪接的免疫治疗反应机制，在进一步临床评估后可能对未来患者分层策略具有重要意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ryan P. Englander et al., Intron retention regulates STAT2 function and associates with immunotherapy response in lung cancer, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea7156.