Cell：破解阿尔茨海默病风险基因APOE4之谜

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆的最常见原因，影响着美国580多万人。科学家们已经发现了一些增加AD发病风险的基因变体；其中对65岁以上的人来说最著名的是APOEε4等位基因。尽管APOE4和AD风险增加之间的关联已经确立，但是在此之前，人类脑细胞类型中导致这种潜在风险的机制还不清楚。

在一项新的研究中，来自波士顿大学医学院的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面：1）APOE4的人类基因背景对APOE4患者来说是独一无二的；2）APOE4导致的机制缺陷对人类细胞来说是独一无二的。相关研究结果发表在2022年6月23日的Cell期刊上，论文标题为“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”。

论文共同通讯作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学助理教授Julia TCW博士说，“我们的研究通过比较人类和小鼠模型，证实了APOE4基因的作用以及人类中哪些脑细胞受到的影响最大。这些发现很重要，因为如果我们了解这种风险基因如何以及在哪里破坏我们的大脑，我们就能找到治疗方法。”

为了研究APOE4对脑细胞类型的影响，这些作者使用了三种模型：人类诱导性多能干细胞（hiPSC）、死后人脑和实验模型。他们使用第一种hiPSC模型，比较了AD患者和正常人的APOE4（突变）与APOE4（无突变）。对于第二种模型，他们将AD患者的大脑与具有不同APOE基因型的对照大脑进行比较。对于第三种模型，他们使用了一种携带人类APOE基因的实验模型。有了所有这些模型，他们使用了基因筛选和RNA测序来确定APOE4导致的人类细胞类型的特定缺陷。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017。

TCW补充说，“我们的研究支持APOE区域周围的遗传背景可以改变APOE4的风险效应。因此，除了寻找降低APOE4风险的药物外，对靶标进行调节以模拟携带保护性基因或遗传背景的大脑，可以是另一种降低患AD风险的策略。”

虽然这项新的研究是关于使用AD患者样本的APOE4基因，但人们也知道APOE4是帕金森病（PD）的一种风险因素。根据TCW的说法，这项新的研究对任何与APOE相关的疾病，如AD和PD，或对任何发现与APOE4引起的疾病表型相似的疾病，如罕见的遗传疾病，都有意义。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Julia TCW et al. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017.