PNAS：科学家揭示乳腺癌对靶向性疗法产生耐受性的分子机制

大约四分之一的复发性雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌都缺少ER的表达，这就会使其对内分泌疗法产生一定的耐受性并会失控生长。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“14-3-3τ drives estrogen receptor loss via ERα36 induction and GATA3 inhibition in breast cancer”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞是如何失去雌激素受体的，同时研究人员还揭示了一种特殊机制，其不仅能帮助解释上述过程还能提供克服这一过程的新型策略。

研究者Weei-Chin Lin教授说道，多年来我们的研究目标一直是阐明乳腺癌进展的复杂谜题，从而帮助理解其中的参与者是如何发生相互作用来赋予癌细胞对疗法耐受性以及持续性的生长的；我们旨在克服这一障碍并在这些癌症中恢复雌激素受体的表达以便其能对疗法再次易感，从而就能给患者一个更好的恢复机会。此前研究人员发现，名为14-3-3τ和ERα36两种细胞蛋白主要参与到了乳腺癌对内分泌疗法的耐受性发生过程中。

通过对携带人类雌激素受体阳性乳腺癌的小鼠模型进行研究，研究人员惊讶地发现，过表达这些肿瘤中的14-3-3τ或许会导致所有癌细胞变得雌激素受体阴性（ER-），研究者Lin说道，我仍然记得当我看到研究数据的那一天，其变化是具有戏剧性的，所有肿瘤竟然都失去了雌激素受体。在动物模型中研究其中的机制是非常耗时且耗力，为此研究人员开发了一种替代模型，这种人类乳腺癌细胞球体模型能更好地模拟从ER+到ER-的过渡过程，或许为未来科学家们进一步研究调查提供了非常有用的实验工具。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2209211119

在患者机体中，乳腺肿瘤会花费多年时间从ER+过渡到ER-，而在研究者所开发的新型模型中其仅需要花费几个月时间，而在球体模型中从ER+过渡到ER-仅需要1-2周时间。通过在实验室中对球体模型进行研究，研究者发现，一旦癌细胞中的14-3-3τ在合适状况下过度表达，细胞就会增加ERα36的表达水平，紧接着就是ER的缺失。研究者Garan说道，诸如AKT和GATA3等其它分子选手也是需要的，重要的是，我们发现，肿瘤微环境中所产生的特殊因子或许对于癌症从ER+过渡到ER-也是非常必要的，这些因子包括作为肿瘤块的一部分并与癌细胞进行交联串扰的成纤维细胞和免疫细胞等。

如今研究者知道，14-3-3τ, ERα36, AKT和GATA3分子都是参与将ER+乳腺癌细胞转化为ER-癌细胞的关键角色，文章中，研究人员确定了其在功能上是如何相互作用的，这或许就位导致ER的缺失绘制出了一张图谱，研究者Lin说道，我非常兴奋，如今我们开发出了新型的球体乳腺癌模型，其或能作为一种有价值的工具来研究乳腺癌进展过程中的细胞改变，同时还能帮助检测药物抑制导致ER缺失过程的能力。

研究者表示，14-3-3τ蛋白在大约60%的乳腺癌中会过度表达，并非所有携带高水平14-3-3τ的患者都会失去ER，但对于那些失去ER的患者而言，本文研究或有望一天将肿瘤恢复至对疗法敏感的状态，本文研究的转化方面或许有望进入到临床研究中帮助改善患者的生活质量。综上，本文研究结果表明，14-3-3τ-ERα36调节机制或许提供了研究人员此前并未识别出的ER缺失和内分泌疗法治疗癌症失败的分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lidija A. Wilhelms Garan, Yang Xiao, Weei-Chin Lin. 14-3-3τ drives estrogen receptor loss via ERα36 induction and GATA3 inhibition in breast cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.220921111