Nat Biomed Eng | 苏州大学刘庄/彭睿/广西医科大学赵永祥：革新抗癌疗法——矿化细菌成为强大的局部免疫疗法新星

以细菌为基础的癌症免疫疗法有着悠久的历史，可以追溯到19世纪末，当时人们通过向肿瘤中注射热杀灭的细菌来治疗肉瘤，从而发现了Coley毒素。后来的研究发现，Coley毒素可以引发强烈的非特异性免疫反应(例如通过向肿瘤中招募大量中性杀伤细胞)，从而引发对肿瘤细胞的免疫攻击。虽然Coley毒素已被20世纪发展起来的现代放射疗法和化学疗法所取代，但一项回顾性研究表明，Coley毒素在癌症治疗中的治疗效果实际上与标准的放射疗法和化学疗法相当。

自20世纪90年代以来，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的一种减毒活形式卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin , BCG)已成为膀胱癌的一线膀胱内免疫疗法。近年来，许多研究小组和生物技术公司投入了大量资源开发新型抗肿瘤溶瘤细菌，通常是通过基因工程来降低它们的毒性，并赋予它们额外的抗肿瘤能力(如某些细胞因子的表达)。此外，细菌也用于癌症疫苗的研制，以细菌为基础的制剂的应用将为癌症免疫治疗提供新的机会。特别是，沙门氏菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌是那些基于细菌的癌症免疫疗法中经常使用的细菌。

众所周知，实体肿瘤具有免疫抑制肿瘤微环境(TME)，可以抑制先天免疫细胞的激活，并阻止适应性免疫细胞发挥其抗肿瘤活性，从而导致肿瘤对一系列治疗特别是免疫治疗的不良反应。尽管在注射部位触发先天免疫反应来攻击肿瘤，但据报道，肿瘤局部减毒细菌可能将免疫沉默的“冷”肿瘤转化为免疫发炎的“热”肿瘤，从而改善肿瘤对其他肿瘤免疫疗法的反应。在一些临床试验中，基于细菌的免疫疗法与免疫检查点阻断抗体相结合，旨在获得最佳治疗效果。然而，虽然Coley毒素等灭活细菌的抗肿瘤效果有限，但减毒细菌往往具有明显的安全风险，治疗窗口相当狭窄。

矿化细菌的序贯抗肿瘤免疫激活及调控机制（Credit: Nature Biomedical Engineering）

据报道，二氧化锰(MnO₂)能够通过缓解肿瘤缺氧来逆转免疫抑制性TME，而其降解产物Mn²⁺离子可以作为干扰素基因(STING)途径环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶(cGAS)的激动剂。特别是，最近的一项研究报道，由Mn²⁺与环二核苷酸配合形成的纳米颗粒可以通过STING激活引发有效的抗肿瘤免疫。该研究开发了一种基于细菌的免疫治疗方法，即溶瘤矿化细菌，通过矿化纳米结构MnO₂在灭活细菌表面的生长。所获得的矿化细菌可以作为潜在的免疫刺激剂，在给药到肿瘤后，可以有效地依次激活先天免疫和适应性免疫。

在不同类型的小鼠肿瘤模型、家兔肿瘤模型和树鼩原位乳腺癌诱导模型中，二氧化锰包被矿化菌可以作为一种相当有效的肿瘤治疗剂。即使在相对较低的剂量下，这种矿化细菌的抗肿瘤功效似乎也比临床使用的卡介苗细菌治疗和高剂量的溶瘤病毒治疗更有效。此外，除了局部肿瘤的破坏，矿化细菌的i.t.注射可以触发系统性肿瘤特异性免疫反应来攻击远处肿瘤，并进一步导致长期免疫记忆，以防止肿瘤复发。此外，这种溶瘤矿化细菌还可以作为一种免疫治疗剂辅助经动脉栓塞(TAE)治疗，实现经动脉免疫栓塞(TAIE)治疗兔原位肝肿瘤，进一步证实了矿化溶瘤细菌作为下一代抗肿瘤免疫治疗剂的潜力。