Cell：成纤维网状细胞招募和组织T细胞来对抗肺癌

严格控制肿瘤微环境中 T 细胞的活性对产生保护性抗肿瘤免疫至关重要。在一项新的研究中，来自苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院和Kantonsspital St. Gallen医院的研究人员在了解人体如何对抗人类非小细胞肺癌方面取得了重大突破。他们的研究发现，表达 CCL19 的称为成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）的特定细胞在肿瘤内创造了有助于保护和激活免疫细胞的环境，从而有效地对抗肺癌。相关研究结果于2024年11月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer”。

肺癌仍然是最难治疗的癌症之一，部分原因是它与免疫系统的相互作用是不可预测的。有些肿瘤会吸引大量的 T 细胞活动，而有些则不会。了解影响这种相互作用的因素对于制定更好的治疗策略至关重要。

在这项新的研究中，作者利用单细胞转录组学和高分辨率显微镜分析了人类非小细胞肺癌组织。他们通过细胞命运图谱分析观察了FRC的发育过程，并测试了从小鼠肿瘤中移除FRC后会发生什么。这有助于评估 FRC 在免疫系统的癌症反应中的作用。

作者发现，发现表达 CCL19 的成纤维网状细胞（FRC）在人类非小细胞肺癌中产生了相互连接的 T 细胞环境，包括三级淋巴结构和 T 细胞轨道。他们发现，FRC 在肿瘤内形成相互连接的网络，创造出专用的微环境壁龛，T 细胞聚集在那里有效地攻击癌细胞。

对T 细胞环境中的FRC细胞和T细胞相互作用组的分析表明，存在调控着表达CCL19的FRC细胞和T细胞活化途径的龛特异性分化的分子网络。对小鼠进行的单细胞转录组学和细胞命运图谱分析证实，T 细胞环境中的FRC细胞起源于壁祖细胞（mural progenitor）和外膜祖细胞（adventitial progenitor）。瘤内 FRC 前体细胞的消融降低了抗肿瘤 T 细胞的活性，从而导致冠状病毒载体免疫治疗期间的肿瘤控制下降。

当作者移除小鼠体内的这些FRC时，免疫反应减弱，肿瘤生长得更快。他们还发现，肿瘤中的这些FRC与健康淋巴结中的FRC表现相似，健康淋巴结中的免疫反应通常是有组织和有效的。这种相似性表明，肿瘤可能保留了一些正常免疫系统相关结构，能够为免疫细胞抗击癌症创造有利条件。这也表明肿瘤微环境中特化的 FRC壁龛决定着抗肿瘤 T 细胞免疫反应的质量和程度。

作者希望通过靶向这些保护性 FRC来增强它们的功能，从而提高现有免疫疗法的效果。未来的研究将探索如何操纵这些细胞来增强肺癌患者的免疫反应，从而有可能实现更有效的个性化治疗。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Lucas Onder et al. Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.042.