Cancer Cell：重大进展！新研究开发出可以根据需要开启或关闭的VIPER CAR-T细胞，有望更加安全地治疗癌症

数以亿计的免疫细胞帮助我们免受疾病的侵袭，它们发挥着惊人的作用，但有时它们需要一点促进。几十年来，科学家们一直在试图找到对活的免疫细胞进行改造的方法，以更好地对抗癌症等侵袭性疾病。

对抗癌症的一个较大的、相对较新的进展是CAR-T细胞疗法，即一种涉及对称为T细胞的免疫细胞进行基因修饰的免疫疗法。科学家们已经找到了一种方法，从患者的血液中取出T细胞，将一种特异性结合癌细胞的称为嵌合抗原受体（CAR）的特殊基因导入T细胞中，并将这些经过基因改造的T细胞转移回患者体内。CAR是为匹配所针对的特定癌症而定制的，并已被发现能有效治疗某些类型的癌症，特别是白血病。一旦CAR-T细胞重新进入血液，它们就开始增殖并开始战斗。

研究CAR-T细胞已超过10年的美国波士顿大学工程学院生物医学工程副教授Wilson Wong说，“这是一种非常令人兴奋的技术。”但他说，一些安全方面的问题会使这种疗法变得非常危险。

有时，CAR-T细胞会过度刺激免疫系统，从而引发一类叫做细胞因子的物质的释放。这可能会导致一种潜在的致命炎症，即细胞因子释放综合征。其他严重的并发症可能包括神经系统障碍，或身体的其他器官被这些经过基因改造的免疫细胞错误地靶向。

为了使这种开创性的疗法对患者来说风险更小，Wong及其团队正在努力构建一个内置于CAR-T细胞设计中的安全开关。在一项新的研究中，这些作者揭示了一种新型的CAR-T细胞，它们可以被开启或关闭，从而有可能在严重副作用发生之前阻止细胞激活。相关研究结果于2022年9月8日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“High-performance multiplex drug-gated CAR circuits”。

他们的新系统被称为VIPER（Versatile ProtEase Regulatable） CAR-T细胞。所设计的VIPER CAR-T细胞可以通过给患者提供一种破坏细胞活性的抗病毒药物来加以控制，减少了传统CAR带来的安全问题。Wong说，“我们把它看作是这种类型疗法的下一代。”

在所有的CAR-T细胞中，CAR的一部分伸出细胞膜外，而另一部分位于细胞内。伸出细胞膜外的这一部分与癌症抗原结合，然后激活T细胞并摧毁癌细胞。VIPER CAR-T细胞在CAR附近插入了一个特殊的蛋白链。这些作者构建出两种不同的系统---一种是在VIPER CAR-T细胞转移回患者体内时开启，另一种是关闭。这两种系统的工作方式略有不同，但都可以通过患者服用美国食品药品管理局（FDA）批准的、通常用于治疗丙型肝炎的药物来关闭或开启。

论文共同第一作者、Wong实验室博士后Li Huishan说，“这是这项研究中最令人兴奋的部分，即抗病毒药物已经被FDA批准。”当给药时，这种药物分子与插入的这种蛋白链相互作用，从而在细胞中启动一系列反应，使它脱离，或激活，这取决于使用的是哪种系统。

图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.08.008。

科学家们已构建出其他由药物控制的CAR-T细胞系统，但这项新的研究提供了第一种有两种操作模式---开启或关闭---的系统。Wong说，这两种模式可以让医生更积极地靶向癌症，因为如果有必要的话，将有可能降低治疗效果。另外，如果有任何不确定因素，医生可以逐步开启VIPER CAR-T细胞。

目前，这项新的研究是在细胞培养物和小鼠中完成的。为了进一步测试他们的方法，这些作者将他们的结果与其他类似的研究进行了比较，发现VIPER CAR-T细胞的表现优于其他系统。他们还在相同的T细胞中使用了VIPER和其他类型的CAR---也就是说，T细胞经基因改造后携带这种两种不同的抗癌受体。Wong说，这有可能使得这些经过基因改造的T细胞一次性靶向两种不同的癌症标志物，为癌症基因疗法的进一步开发打开了大门。

Wong说，“我们不仅有安全控制措施，而且还可以同时拥有多个版本。”在实验室中优化这种技术后，这些作者的长期目标是将该技术带到人类的临床环境中。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Hui-Shan Li et al. High-performance multiplex drug-gated CAR circuits. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.08.008.

2. Immune cells engineered to battle cancer can be turned 'on' or 'off'
https://medicalxpress.com/news/2022-09-immune-cells-cancer.html