Adv Sci：海军军医大学史建刚等团队发现减轻椎间盘退变的潜在新策略

椎间盘变性（IVDD）是腰痛（LBP）的主要原因之一，严重影响生活质量并带来重大社会经济负担，构成全球重大健康挑战。IVDD的发病机制多因素。其中，炎症失调被认为是关键驱动因素。在IVDD早期，外部刺激以及内部风险因素会刺激髓核细胞（NPC）分泌促炎介质，从而建立慢性炎症微环境。

这种炎症环境导致细胞外基质（ECM）稳态被破坏，表现为合成代谢成分表达减少，以及分解代谢酶和带有血栓质质基序的反整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）上调。因此，针对炎症的关键调控因子恢复ECM平衡具有潜力，成为治疗IVDD的有前景的策略。

富含半胱氨酸的分泌蛋白LCCL结构域2（CRISPLD2）是一种免疫调节蛋白，以其抗炎特性及参与多种生理过程而闻名。结构上，CRISPLD2包含一个保守的LCCL结构域，参与调控Toll样受体4（TLR4）介导的信号通路，最终抑制炎症级联反应。

既往研究表明，在小鼠脓毒症模型中，高迁移率族蛋白1（HMGB1）可上调CRISPLD2 的表达，而 CRISPLD2 反过来会减弱 HMGB1 介导的炎症反应，这提示其在免疫调控中存在负反馈机制。此外，CRISPLD2在多种炎症相关疾病中均表现出抗炎效应。但在椎间盘退变的病理背景下，CRISPLD2在调控椎间盘炎症中的具体作用及潜在机制，目前仍有待阐明。

铁死亡是一种新近被发现的调控性细胞死亡方式，其核心机制为铁离子蓄积与细胞膜脂质发生过氧化反应，进而破坏细胞膜完整性，最终导致细胞死亡。近期研究证据表明，铁死亡参与了椎间盘退变的发生发展过程。

研究显示，与椎间盘退变密切相关的氧化应激和高同型半胱氨酸血症，均会抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，GPX4是髓核细胞中抑制铁死亡发生的关键抗氧化酶，其功能受抑会进一步促进铁死亡进程。氧化应激与铁死亡因病理过程相似而存在紧密关联，二者之间的相互作用在多种疾病中已有相关研究报道。前期研究证实，泛素特异性蛋白酶11（USP11）与沉默信息调节因子3（SIRT3）的相互作用可通过调控氧化应激诱导的铁死亡，参与椎间盘退变进程。

另有最新研究发现，CRISPLD2在单核细胞中高表达，且可能参与铁死亡的调控。但在椎间盘退变进展过程中，CRISPLD2是否参与氧化应激与铁死亡的相互作用，以及该调控作用的分子机制，目前尚未明确。

 Crispld2过表达可缓解椎间盘变性及疼痛相关行为，这些行为在体内通过IL-17A过表达可逆转（摘自Advanced Science）

本研究中确认CRISPLD2为NPC稳态的关键调节因子，减轻氧化应激诱导的铁凋亡，防止IVDD中过度细胞损伤。机制性研究显示，CRISPLD2通过调节铁凋亡相关的生物标志物和炎症通路发挥保护作用。

研究发现了一个CRISPLD2相关的miR-548I-IL17A轴，作为该过程的关键介质，凸显了炎症与铁剥离症在IVDD发病机制中的相互作用。研究发现为IVDD的分子机制提供了新颖见解，并表明靶向靶向CRISPLD2-miR-548I-IL17A轴可能是预防椎间盘变性、缓解椎间盘源性疼痛的有前景治疗策略。