Nat Metab：你的情绪正在伤害你的肝，马春红/梁晓红揭示脑-肝免疫轴调控肝癌进展的新机制

近年来，心理压力(例如焦虑和抑郁)大幅上升，影响着全球约3亿人。应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴或交感神经系统的改变导致应激激素(如儿茶酚胺和皮质酮)释放失调，从而作用于相关器官、组织和细胞。人们越来越认识到，慢性心理压力不仅会导致记忆、认知和行为障碍，还会对全身的稳态产生深远影响，包括心血管、胃肠和免疫系统。

肝脏是人体最大的器官；它负责一系列功能，也容易受到各种致病因素的影响，每年造成200多万人死亡，占全球死亡总数的4%。有趣的是，荟萃分析揭示了心理压力与肝病死亡率的关系，包括肝炎、肝脂肪变性、肝硬化和癌症。

然而，心理压力和肝病的发展和进展之间的因果关系仍然不明确。有趣的是，通过靶向压力相关信号的心理压力干预已经应用于临床，并被证明可以改善临床治疗的效果，特别是在癌症患者中。因此，进一步阐明慢性应激对指定器官和细胞类型的影响和调节网络将为疾病(包括肝病)的早期预防和综合治疗提供新的思路。

机理模式图（图源自Nature Metabolism）

在这里，研究人员表明慢性应激破坏了脑-肝回路，损害了肝脏CD8+ T细胞免疫，并加速了肝癌的进展。在雄性小鼠中使用癌基因驱动和致癌物驱动的肝癌模型，发现心理应激破坏儿茶酚胺/β2肾上腺素能受体(ADRB2)信号传导，从而抑制肝细胞中犬尿氨酸途径的酶喹啉酸磷酸核糖转移酶(QPRT)的表达。

QPRT的丢失使犬尿氨酸代谢从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成转向犬尿烯酸(KA)积累。这种转变导致肝CD8+ T细胞的线粒体损伤和效应子功能降低。该研究证实了ADRB2/QPRT表达与肝NAD+和KA水平以及人肝组织中CD8+ T细胞频率和功能相关。

重要的是，肝细胞中ADRB2/QPRT的过表达，或烟酰胺的施用，恢复了应激小鼠的CD8+ T细胞功能，并减少了肝癌的进展。这些发现确定了肝脏中的应激反应代谢检查点，该检查点将神经系统与免疫监视联系起来，并且可能是肝癌的治疗靶点。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01430-7#Sec37