Nature：老药新用，朱晶晶团队发现降压药α2-AR激动剂能够强效抗肿瘤

朱晶晶博士于2013年毕业于比利时荷语鲁汶大学。博士毕业后，加入了比利时杜弗研究所 （由1974年诺奖得主Christiaan de Duve 所创办）／路德维格癌症研究所布鲁塞尔分所，致力于抗肿瘤免疫治疗靶点的开发和方法的优化。

肾上腺素受体（Adrenergic Receptors，AR），是一类G蛋白偶联受体（GPCR），其可分为两种类型——α-AR和β-AR，α-AR主要分为α1-AR和α2-AR两个亚型，而β-AR主要分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三个亚型。其中，α2-AR通过Gi抑制腺苷酸环化酶，降低环磷腺苷（cAMP）水平和蛋白激酶A（PKA）活性。AR在交感神经系统中的作用已经被很好地阐释，但AR也在其他组织中表达，其在神经系统外的功能还不清楚，尤其是α2-AR。

在这项最新研究中，朱晶晶等发现，α2-AR激动剂作为单一疗法时就足以在多种免疫活性肿瘤模型（包括免疫检查点抑制剂耐药模型）中发挥很强的抗肿瘤作用，显著延长肿瘤小鼠模型的生存期，而在免疫缺陷小鼠模型中则没有这种作用。该研究还观察到，α2-AR激动剂对人源化淋巴细胞重组小鼠模型植入的人类肿瘤异种移植物具有显著的治疗效果。

α2-AR激动剂的抗肿瘤作用可被α2-AR拮抗剂逆转，并且在Adra2a基因敲除小鼠（不表达α2a-AR）中则不存在这些作用，这表明α2-AR激动剂的抗肿瘤效果是作用于宿主细胞，而不是肿瘤细胞。

之前有研究显示，β-AR在某些情况下可能具有刺激肿瘤生长的作用，而该研究显示，α2-AR则具有抗肿瘤作用，朱晶晶博士表示，虽然同样作为肾上腺素受体（AR），但α-AR和β-AR在细胞表面具有不同的分布和功能。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的截然相反效果，可以归因于它们对细胞信号转导途径的不同影响。α2-AR的激活通常会导致细胞内cAMP水平的下降，从而抑制腺苷酸环化酶的活性。相反，β-AR的激活通常会导致cAMP水平的上升，从而激活腺苷酸环化酶。α-AR和β-AR在肿瘤生长方面的作用是复杂的，并受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、细胞类型、组织微环境等。因此，对于不同类型的肿瘤和特定的情况，它们的作用可能会有所不同。

α2-AR激动剂的抗肿瘤活性示意图

近年来，基于巨噬细胞的CAR-M细胞疗法开始进入临床试验。朱晶晶博士表示，这项研究提示我们，α2-AR激动剂可能通过调节巨噬细胞的活性来增强CAR-M治疗的抗肿瘤效果。肿瘤微环境对于CAR-M治疗的效果至关重要。α2-AR激动剂可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性、血管生成和肿瘤相关因子的产生等方面，对肿瘤微环境进行调节。这可能有助于改善CAR-M治疗的效果和持久性。

值得一提的是，α2-AR激动剂已经作为降压、镇痛和麻醉药物上市。而这项研究提示我们，α2-AR激动剂还可以直接刺激巨噬细胞发挥“哨兵”作用，使T细胞更活跃，从而更有效地对抗癌细胞，而且对于对标准免疫疗法有抵抗力的癌症模型同样有效。这些发现为开发可能与免疫疗法联合使用以提高其疗效的新分子提供了理论依据。