Adv Sci：中山大学江冠民等团队揭示NFIB通过形成核内凝聚体激活SLC3A2转录，抑制铁死亡抵抗治疗

前列腺癌是全球第二常见的男性恶性肿瘤。对于转移性前列腺癌男性，雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗的主要手段。然而，经过1～2 年ADT 治疗后，前列腺癌往往从激素敏感性前列腺癌（HSPC）进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），目前仍缺乏可靠的治疗方法。因此，发掘新的治疗靶点与干预策略对改善CRPC 患者预后至关重要。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化与活性氧过量蓄积驱动的调控性细胞死亡方式。其核心机制之一是System Xc⁻功能异常。System Xc⁻由SLC3A2 和 SLC7A11 组成，介导细胞膜上胞外胱氨酸与胞内谷氨酸的交换，该过程可被铁死亡诱导剂 erastin 抑制。这会进一步触发铁依赖性脂质过氧化及脂质过氧化物蓄积，最终导致细胞发生铁死亡。因此，SLC3A2是关键的抗铁死亡因子。

越来越多证据表明，抑制SLC3A2或其相关通路可增强多种肿瘤细胞对铁死亡的敏感性并抑制肿瘤生长。靶向过表达SLC3A2可在头颈部鳞癌中发挥有效抗肿瘤作用。前列腺癌细胞对铁死亡诱导剂具有天然敏感性，但CRPC细胞逃避铁死亡的机制仍不明确，这提示铁死亡调控是极具前景的治疗切入点。

液‑液相分离（LLPS）是一种生物物理现象，可在细胞内形成无膜细胞器，进而介导多种生物学过程。相分离通常由蛋白质的内在无序区（IDR）与多价相互作用驱动，其中翻译后修饰发挥重要调控作用。异常的液‑液相分离与肿瘤发生也存在一定关联。

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）是不依赖半胱氨酸‑谷胱甘肽（GSH）‑谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴的第二条铁死亡抑制系统。IcFSP1（一种3‑苯基喹唑啉酮类似物）作为FSP1的强效抑制剂，可通过促进FSP1发生相分离来促进铁死亡，提示相分离在铁死亡调控中具有作用，可作为潜在靶点。此外，LLPS相关基因特征与肝细胞癌的铁死亡活性及预后相关。然而，液‑液相分离是否及如何直接调控CRPC的铁死亡耐药仍不清楚。

靶向抑制NFIB联合铁死亡诱导剂可在体内抑制肿瘤生长（摘自Advanced Science ）

核因子I/B（NFIB）是一种特定位点DNA结合蛋白。作为转录因子，NFIB在提高染色质可及性和调控多种生物过程的转录方面发挥着重要作用。最近报告指出，NFIB促进CRPC的上皮向间充质转变及转移。然而，其在铁剥离症调控中的参与机制尚未被充分探讨。

本研究探讨NFIB在抑制CRPC铁消亡中的作用。本研究探讨了NFIB在抑制CRPC铁死亡中的作用。结果显示，NFIB可结合SLC3A2启动子并激活其转录，进而促进SLC3A2表达、抑制铁死亡。研究进一步证实，NFIB能够发生液‑液相分离，其C端（173‑495位）与N端（1‑69位）IDR均参与液滴形成，而C端IDR还可介导核定位。

NFIB相分离液滴形成障碍与流动性降低，均会削弱其结合SLC3A2并抑制铁死亡的能力。此外，SIRT7调控NFIB在K65位点的乙酰化可促进其相分离，进而通过上调SLC3A2表达抑制铁死亡。

最后，体内实验表明，靶向抑制NFIB联合铁死亡诱导剂（如erastin）可显著抑制肿瘤生长、下调SLC3A2表达、增加脂质过氧化并加速铁死亡。综上，本研究揭示了一种基于相分离的转录调控机制，将NFIB与铁死亡耐药相关联，并为联合靶向NFIB通路与铁死亡诱导剂治疗CRPC提供了理论依据。