GUT：北京大学杨尹默/田孝东等发现，分泌补体的CAFs亚群是胰腺癌的“守护者”而非“帮凶”

癌症相关成纤维细胞(CAF)构成了胰腺导管腺癌(PDAC)致密基质的主要成分，并可通过分泌细胞因子支持肿瘤生长、促进血管生成、重塑细胞外基质(ECM)和介导免疫抑制微环境，从而促进肿瘤进展、转移和治疗耐药性。

然而，之前针对CAF的临床前研究和临床研究产生了意想不到的结果，表明促进肿瘤和抑制肿瘤的CAF亚型共存，并强调了PDAC这一细胞群体的异质性。以前确定的CAF亚型主要是促进肿瘤的，而抑制肿瘤的CAF亚型还没有被很好地确定。因此，需要对CAF异质性和可塑性的全面深入了解，以指导未来CAF导向疗法的发展。

虽然在PDAC已经发现了几种CAF亚型，但这些亚型之间的关系(许多亚型在功能、空间分布和临床意义方面存在重叠)仍有待充分研究。此外，最近的一项研究发现了以不同CAF分化状态、免疫表型和空间定义的细胞-细胞相互作用为特征的亚肿瘤微环境(亚组)。然而，驱动这种肿瘤内CAF异质性的潜在机制以及CAF亚型和亚群内免疫细胞之间的关系仍未被充分探索。

人类和小鼠PDAC CAF异质性示意图（图源自GUT ）

在这里，研究人员应用单细胞多组学技术来描绘CAF景观，在转录和表观遗传水平上表征CAF亚型，并探索它们的发育轨迹。研究们发现，分泌补体的CAFs(csC AFS)和炎症性CAFs(iCAFs)在转录谱和染色质可及性方面有显著的重叠。

iCAFs特异性表达来自血红素和氧化稳态途径和激活蛋白1家族的转录因子，它们都参与细胞对氧化应激的反应。值得注意的是，在胰腺癌发生过程中，csCAFs在所有CAFs中的组成下降，而轨迹分析显示csCAFs可能分化为iCAFs。空间分辨分析表明，具有较高csCAF组成的肿瘤区域与较低水平的TGF-β配体、较少的M2肿瘤相关巨噬细胞和较高水平的脂质介质相关。

此外，还确定了csCAFs和T细胞之间空间定义的CXCL12-CXCR4配体-受体相互作用，但在不同的转移器官之间有不同的模式。通过多重免疫组织化学和大量RNA-seq解卷积，具有较高csCAFs组成的患者具有显著更长的总生存期和无复发生存期。总之，该研究表明，csCAFs可能代表早期iCAF亚型，并提出了一个有希望的策略，将iCAF重编程为csCAFs。

参考信息：

https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/13/gutjnl-2025-335683