Sci Transl Med：科学家有望开发出治疗人类间变性大细胞淋巴瘤的新型组合性疗法

间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）是一种非霍奇金淋巴瘤，同时也是一种最常见的儿童侵袭性淋巴瘤，化疗和放疗并不能治疗大约30%的病例，当肿瘤由癌基因AKL所驱动时（大多数患儿都是如此），诸如克唑替尼（crizotinib）等激酶抑制剂药物就能有效阻断肿瘤生长，也并不会产生像化疗所带来的严重副作用。

然而，ALK抑制剂非常昂贵（每年患者需要花费大约8万美元），且必须终生服用，一旦停止患者的淋巴瘤就会复发，研究人员都知道，ALK抑制剂能控制淋巴瘤，但并不能治愈疾病，那么为何淋巴瘤细胞能存活这么久呢？近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Targeting CCR7-PI3Kγ overcomes resistance to tyrosine kinase inhibitors in ALK-rearranged lymphom”的研究报告中，来自意大利都灵大学等机构的科学家们通过研究有望帮助开发治疗间变性大细胞淋巴瘤的新型疗法。文章中，研究人员发起了一项计划来检测新型组合性疗法治疗复发性间变性大细胞淋巴瘤患者的效果，未来患者或有望避免进行化疗以及其所带来的副作用。

研究者表示，持久性的淋巴瘤细胞倾向于在血液和淋巴管周围徘徊，当其靠近血管时就会受到保护，这或许是血管周围的微环境保护了这些细胞；于是研究人员开始了一系列实验，对于一些实验而言，他们在芯片上创建了血管三维微流体模型，并用内皮细胞作为内衬，随后加入了淋巴瘤细胞，结果发现，当淋巴瘤细胞滞留在血管中时，ALK抑制剂并不会杀死它们。

研究者进一步发现，内皮细胞能产生名为CCL19和CCL21的两种蛋白，其能促使淋巴瘤细胞得以生存，即使激酶抑制剂能阻止其生长和扩散；其存活信号很弱，只有血管附近的细胞才能接受足够的信号，但这足以让细胞存活，当在实验室试验中移除上述蛋白后，细胞就会经历细胞凋亡和死亡。Chiarle说道，ALK抑制剂能潜在帮助抵御淋巴瘤，但当暂停其作用时细胞就会立即开始复制并再次增殖。研究者认为，CCL19和CCL21信号能通过CCR7受体来激活PI3K，通过剔除编码受体的基因或抑制PI3K来阻断这一信号通路或许就能杀灭持续存在的淋巴瘤细胞。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3826

研究人员偶然间发现，一种PI3K抑制剂药物杜韦利西布(duvelisib)目前在临床上用于治疗白血病和其它形式的淋巴瘤，当研究人员将杜韦利西布与克唑替尼结合并将药物给予携带人类间变性大细胞淋巴瘤的小鼠进行治疗时，很多小鼠都被治愈了。其他人最终会再次患上淋巴瘤，但时间或许要晚得多，通过优化这种药物组合，研究人员希望能增加患者的治愈率。目前研究人员针对间变性大细胞淋巴瘤儿童和成年人的1期临床试验正在计划阶段，其或许会通过白血病&淋巴瘤协会多中心资助的网络来运行。

研究人员希望这项研究和其它研究工作最终能促进患者在不使用化疗的情况下进行治疗，并避免毒性和继发性癌症发生的风险。Chiarle表示，ALK抑制剂作为一线疗法在治疗其它癌症上的效果很好，我们认为将其与杜韦利西布结合后就能为很大一部分间变性大细胞淋巴瘤患者提供免于化疗的治疗手段，这一点对于能存活几十年的儿童而言非常重要。

综上，本文研究结果表明，阻断PI3Kγ或CCR7信号并联合ALK TKI疗法或能降低间变性大细胞淋巴瘤患者中持久性淋巴瘤细胞的原发性耐药性和存活。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

CRISTINA MASTINI,MARCO CAMPISI,ENRICO PATRUCCO, et al. Targeting CCR7-PI3Kγ overcomes resistance to tyrosine kinase inhibitors in ALK-rearranged lymphoma, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abo3826