Nature：肺部分泌的因子发生年龄相关变化导致休眠的黑色素瘤重新激活和生长机制

逃离原发肿瘤部位的扩散性癌细胞可以在远离肿瘤的组织中播种，但可能需要几年或几十年的时间才能发展为完全的转移性癌症。对肿瘤休眠及其发生过程的理解是不完整的。如今，在一项新的研究中，来自霍普金斯大学、阿尔伯特-爱因斯坦医学院、宾夕法尼亚大学和威斯达研究所等研究机构的研究人员发现，在肺部等较远的部位分泌的因子发生的年龄相关变化可以有效地重新激活休眠的癌细胞并导致它们生长。相关研究结果于2022年6月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Stromal changes in the aged lung induce an emergence from melanoma dormancy”。

这些作者发现发现，肺部成纤维细胞（肿瘤附近的正常非癌细胞）分泌的因子发生的年龄相关变化促进了休眠的黑色素瘤细胞的生长途径。这种皮肤微环境中的年龄相关变化抑制了黑色素瘤细胞的生长，但促进了它们的传播，为癌症向远处器官的致命传播播下了种子。

论文通讯作者、霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院生物化学与分子生物学系主任Ashani Weeraratna博士说，衰老可能在癌症转移的发展中起作用。

这项新的研究发现，当黑色素瘤细胞被注射到年轻小鼠（8周大，相当于年轻的成年人类）和年老小鼠（18个月大，相当于55至65岁的人类）的皮肤中时，它们最初以类似的速度进入肺部，但在年老的肺部中，它们迅速生长并形成更大的肿瘤，而在年轻肺部，它们往往保持为较小的、单细胞或双细胞集落。

这些作者将黑色素瘤细胞与来自年轻（35岁以下）或年长（55岁以上）的健康供者的人类皮肤或肺部成纤维细胞（帮助维持组织结构和修复损伤的常见细胞）一起生长。与年轻肺部成纤维细胞环境中的黑色素瘤细胞相比，年老肺部成纤维细胞环境中的黑色素瘤细胞增殖显著增加。相反，与年轻的皮肤成纤维细胞相比，年老皮肤成纤维细胞微环境中的黑色素瘤细胞增殖更慢。对黑色素瘤细胞的实验室研究表明，成纤维细胞分泌的因子发生的变化是促进这些差异的关键。

接下来，这些作者对健康的人类年轻和年老肺部成纤维细胞分泌的因子进行了蛋白质组学分析。他们确定了WNT信号通路的变化，特别是调节WNT5A的分泌型Frizzled相关蛋白（secreted frizzled related proteins, sFRP）的变化，其中WNT5A是一种参与包括黑色素瘤转移在内的多种过程的蛋白。他们发现WNT5A是激活在肺部中休眠的黑色素瘤细胞的主调控因子，使黑色素瘤细胞在转移微环境（metastatic niches）中有效传播、播种和存活，但抑制它们的生长。

Weeraratna说，“这些变化与黑色素瘤中的一种现象非常一致，我们称之为表型转换（phenotype switching），即黑色素瘤要么存在于生长状态，要么存在于入侵状态。”她补充说，“我们的数据显示，这些肿瘤细胞利用WNT途径的不同分支在这两种状态之间来回切换。当WNT5A信号通路被激活时，这些肿瘤细胞具有高度侵入性，但增殖能力不强，生长速度不快。相比之下，当WNT5A信号通路被抑制时，它们生长得更快。”

年老的肺部和皮肤成纤维细胞促进相反的黑色素瘤表型。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04774-2。

年龄诱导的肺部成纤维细胞重编程增加了蛋白sFRP1的分泌，它抑制了WNT5A并使转移性黑色素瘤细胞生长。这些作者还确定了酪氨酸激酶受体AXL和MER---它们在正常细胞增殖中起作用---协助促进从休眠到重新激活的切换过程。

论文第一作者、Weeraratna实验室博士后Mitchell Fane说，“我们的数据揭示了WNT信号传导通路和其他下游通路在黑色素瘤细胞休眠和转移起始过程中的作用具有意想不到的复杂性。WNT5A促进了黑色素瘤细胞的最初传播，但随后将它们维持在休眠状态，以便在肺部生存和适应。这种状态一直保持到远端部位发生的年龄相关变化诱发肿瘤休眠的出现。然后，sFRP1由年老的肺成纤维细胞以较高的水平分泌，并减少WNT5A的表达，使这些肿瘤细胞在年老的肺部中从休眠状态中重新激活。我们还确定了一个信号轴，在这个信号轴中，AXL-MER汇聚在WNT5A信号通路的下游，有助于重新激活休眠的肿瘤细胞。”

Weeraratna说，为了更好地了解远处部位的微环境---包括黑色素瘤也能转移到的大脑，仍然需要进行很多研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mitchell E. Fane et al. Stromal changes in the aged lung induce an emergence from melanoma dormancy. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04774-2.