2022年2月11日Science期刊精华

2022年2月15日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年2月11日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：首次证实适度的卡路里限制对人类的健康有益，鉴定出一种有潜力延长人类健康寿命的关键蛋白
doi:10.1126/science.abg7292

几十年的研究已表明在实验室条件下，限制果蝇、线虫和小鼠的卡路里（即热量）摄入可以延长寿命。但这种卡路里限制是否能对人类也有同样的效果还不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学等研究机构的研究人员证实了适度的卡路里限制对人类的健康有益，并确定了一种可能用来延长人类健康的关键蛋白。相关研究结果发表在2022年2月11日的Science期刊上，论文标题为“Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span”。

这项新的研究基于CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy, 减少能量摄入的长期影响综合评估）临床试验的结果，这是第一个在健康人身上进行卡路里限制的对照研究。在该临床试验中，这些作者首先在200多名研究参与者中确定了基线卡路里摄入量。然后，他们要求这些参与者中的一部分人将他们的卡路里摄入量减少14%，而其他人则继续照常进食，并在接下来的两年里分析卡路里限制的长期健康影响。

来自一名健康供者的免疫系统的人体T细胞的扫描电子显微图。图片来自NIAID。

论文通讯作者、耶鲁大学医学院病理学教授、免疫生物学教授和比较医学教授Vishwa Deep Dixit说，这项临床试验的总体目标是看看卡路里限制对人类是否像对实验动物一样有益。他说，如果是这样的话，人们想更好地了解卡路里限制对身体的具体作用，从而导致健康的改善。

2.Science：蛋白p53在上皮细胞迁移和组织修复中起着关键作用
doi:10.1126/science.abl8876

在一项新的研究中，来自英国布里斯托大学的研究人员发现，蛋白p53在上皮细胞迁移和组织修复中起着关键作用。这些发现可以提高我们对细胞用来修复组织的过程的理解，并可用于确定潜在加快和改善伤口修复的干预措施。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair”。

上皮组织保护身体外部皮肤和内部空腔，它们的自我修复的能力非常重要。众所周知，受伤的上皮组织能够自我修复，这要归功于剩余细胞集体开始迁移，以封闭伤口。称为领导细胞（leader cell）的特化迁移细胞产生于受损的上皮细胞，促进上皮细胞迁移。然而，目前还不清楚上皮细胞中的什么分子和信号使它们成为迁移的领导细胞，以及一些受伤的上皮细胞如何产生领导细胞的行为而另一些受伤的上皮细胞没有。

p53和p21诱导领导细胞行为并驱动它们在上皮细胞修复期间的迁移。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl8876。

这项研究发现当上皮细胞遭受损伤时，这种损伤会激活一种分子程序，使受损的上皮细胞变成迁移性的领导细胞，从而使伤口能够迅速修复。同样的分子程序还确保这些高度迁移的领导细胞在伤口封闭时被移除，从而使组织恢复其正常的上皮组织结构。

3.Science：新研究表明印度的COVID-19累计死亡人数比官方报告的高6到7倍
doi:10.1126/science.abm5154

当COVID-19疫情在2021年春季和冬季袭击印度时，医院爆满，几乎无法获取氧气，而照顾死者的社区网络也不堪重负。印度政府当时的报告称，死亡人数不到100万。

在一项新的研究中，来自加拿大、印度和美国的研究人员对印度COVID-19死亡人数的更准确衡量表明，这个数字为320万人。他们的分析表明印度的COVID-19累计死亡人数比官方报告的数字高6到7倍。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“COVID mortality in India: National survey data and health facility deaths”。

论文共同作者、美国达特茅斯学院经济学系副教授Paul Novosad说，“你必须把它放在背景中。在我们写这篇文章的时候，印度报告的官方COVID-19死亡人数约为50万，世界卫生组织（WHO）报告的全球COVID-19死亡人数约为400到500万，所以仅仅是这种调整--仅仅是正确计算印度的死亡人数--就会使COVID-19的全球死亡人数提高近50%。”

4.Science：开发出spatial-CUT&Tag技术，可在空间水平和全基因组水平上观察组织发育背后的表观遗传机制
doi:10.1126/science.abg7216

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学和瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员开发出一种技术，使他们能够同时在空间水平和全基因组水平上观察组织发育背后的表观遗传机制，这是一项在多种科学和医学应用上的突破。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Spatial-CUT&Tag: Spatially resolved chromatin modification profiling at the cellular level”。

虽然目前的技术允许科学家们在一大块组织中探究表观遗传信息，而且近期的突破进一步扩展到单细胞水平，但是目前还不可能在组织中在细胞分辨率下直接进行观察。这是一个关键的障碍，因为细胞在组织中的分布方式和它们的功能之间存在着密切的联系。在这项新的研究中，他们开发出一种技术，首次实现了与发育和疾病相关的表观遗传调控的空间映射。

组蛋白修饰的空间绘图，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg7216。

我们都从一个细胞中相同的遗传物质开始，但这个细胞很快就会增殖成数万亿个不同的细胞。每个细胞都有相同的基因组，但区别在于哪些基因受到激活或抑制。胚胎中不同的表观遗传学修饰---将某些基因开启，将其他基因关闭---引导着发育，并允许不同器官的形成。在这项新的研究中，这些作者专注于最重要的表观遗传学变化之一，即所谓的组蛋白修饰。

论文通讯作者、耶鲁大学生物医学工程教授、耶鲁大学医学院病理学教授Rong Fan说，“什么内在机制控制着细胞类型和组织发育？这就是我们现在通过这项新技术---spatial-CUT&Tag---能够‘看到’的东西。这是我们首次能够直接在组织中观察哪些组蛋白修饰控制全基因组的基因表达，以及它们是如何做到的---它为这个新兴的空间生物学领域增加了一个全新的维度。”

5.Science：揭示人类卵母细胞缺乏马达蛋白KIFC1，经常组装出不稳定的纺锤体
doi:10.1126/science.abj3944

人类的卵子经常含有错误的染色体数量，这会导致流产和不孕。在一项新的研究中，由德国马克斯-普朗克多学科研究所（MPI）的Melina Schuh博士领导的一个研究团队发现人类的卵子缺少一种重要的蛋白，它充当着马达蛋白的作用。这种马达蛋白有助于稳定在细胞分裂过程中分离染色体的复合物。这一发现为开发减少人类卵子中染色体分离错误的治疗方法开辟了新途径。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Mechanism of spindle pole organization and instability in human oocytes”。

哺乳动物卵母细胞的纺锤体不稳定性。缺乏aMTOC的小鼠卵母细胞（左）和牛卵母细胞（中）分子马达KIFC1缺失导致多极纺锤体（灰色）和染色体（品红色）分离错误，重现了人类卵母细胞（右）的纺锤体不稳定性，如这些免疫荧光图像所示。相反，引入外源性KIFC1可以稳定人类卵母细胞中的纺锤体，而人类卵母细胞天然地缺乏KIFC1。黄色箭头表示多个纺锤体极。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3944。

Schuh及其研究团队比较了不同哺乳动物卵母细胞中纺锤体稳定性所需的蛋白分子清单。在这些实验中，他们使用了未受精的人类卵母细胞，这些尚未成熟的卵母细胞是患者在英国伯恩霍尔诊所、德国哥廷根生育中心和柏林生育中心接受生育治疗时捐赠的，旨在用于研究。为了与其他哺乳动物物种进行比较，他们使用了小鼠、猪和牛的卵母细胞。

Schuh团队发现人类的卵母细胞缺乏蛋白KIFC1。这种马达蛋白在纺缍丝之间形成桥梁，这有助于纺缍丝对齐并阻止它们解体。论文第一作者、Schuh实验室博士后研究员Chun So解释说，“与人类相比，小鼠、猪和牛的卵母细胞含有明显更多的KIFC1蛋白。”

6.Science：揭示边缘区B细胞通过胞啃作用获得cDC树突细胞功能
doi:10.1126/science.abf7470

有效的免疫力是多层次的，需要各种类型的分子和细胞的合作。有些类型的分子和细胞是免疫系统中先天性的快速反应部分的组分，如构成补体系统的分子和边缘区（marginal zone, MZ）B细胞。其他类型的分子和细胞参与提供长期保护的适应性免疫反应，包括经典树突细胞（cDC）和主要组织相容性复合体II类（MHC II）分子。

在一项新的研究中，来自澳大利亚墨尔本大学和莫纳什大学等研究机构的研究人员描述了补体分子和MHC II之间的分子联系，这种联系使MZ B细胞和cDC能够合作执行这两种细胞类型都不能单独执行的免疫功能。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Marginal zone B cells acquire dendritic cell functions by trogocytosis”。

边缘区B细胞对树突细胞进行胞啃作用，获得与补体分子C3结合的载肽MHC II分子，用于抗原呈递到CD4+ T细胞。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf7470。

对抗感染的适应性免疫反应的启动需要cDC检测、捕获、降解和呈递病原体抗原。cDC使用它们的MHC II分子结合并展示来自这些抗原的肽片段。T细胞的抗原受体识别所产生的pMHC II复合物，引起适应性免疫反应，并最终建立针对传染病原的保护性免疫记忆。MZ B细胞专门产生多反应性抗体，保护新生儿和婴儿免受不同类型的微生物感染。在某些情况下，MZ B细胞需要T细胞的“帮助”来完成这一功能，它们通过显示pMHC II复合物来获得这一功能。这表明MZ B细胞可能能够模拟cDC的抗原呈递活性。

7.Science：揭示CD97协助脾脏树突细胞cDC2定位在血流附近对抗病原体
doi:10.1126/science.abi5965

经典树突细胞（cDC）对抗原的捕获和呈递对适应性免疫反应的启动至关重要。这些适应性免疫反应通常发生在次级淋巴器官内。脾脏是最大的次级淋巴器官，具有开放的血液循环，促进了针对血源性病原体的T细胞反应和抗体反应。作为脾脏内的一个主要的cDC群体，cDC2位于白髓（white pulp）和红髓（red pulp）界面的血液暴露位置，被称为桥接通道（bridging channel）。这些cDC2能非常有效地从血液中捕捉抗原并将它们呈递给T细胞，但使cDC2能感知它们相对于血流的位置的因素并不十分清楚。

CD97对CD55阳性红细胞的机械感应使cDC2定位在脾脏血流附近。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi5965。

通过含Gα13的异源三聚体G蛋白发出信号的G蛋白偶联受体（GPCR）可以引起化学排斥（chemorepulsion），从而有助于将细胞限制在组织微环境（tissue niche，也译作组织壁龛）内。这些G蛋白和相关的GPCR是否参与了cDC的定位和功能，目前还不清楚。

Gα13和下游效应物ArhGEF1是cDC2定位在小鼠脾脏血液暴露区域所必需的。在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员通过体内CRISPR筛选，发现粘附性GPCR家族成员E5（Adgre5，也称为CD97）是脾脏cDC2定位所需的Gα13偶联受体。在缺乏Gα13、ArhGEF1或CD97的情况下，脾脏cDC2缺乏，但是脾脏cDC1不受影响。活体双光子显微镜和脾脏移植实验表明，这种缺乏反映了进入血液循环的脾脏cDC2的缺乏。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“CD97 promotes spleen dendritic cell homeostasis through the mechanosensing of red blood cells”。

8.Science：我国科学家揭示猴子如何记住一系列事件
doi:10.1126/science.abm0204

序列顺序（serial order）是如何在精神上被编码并储存在记忆中的？来自中国科学院的研究人员利用双光子钙成像技术，同时记录了执行延迟视觉空间序列再现任务的猴子中的数千个前额叶神经元，来解决这一问题。这些动物看到了一个由三个位置组成的序列，并在一段时间后，以适当的顺序扫视到相应的位置。这些通过使用数学分解技术获得的数据支持一种新的简单的模型：一个静态的群体代码，对序列中的每个等级都有不同的近乎正交的子空间，所有这些都叠加在同一群重叠的前额叶神经元中。这些结果为理解大脑中的序列表征打开了一个重要的新视角。

9.Science：利用人类心脏细胞设计出自主游泳的生物杂交鱼
doi:10.1126/science.abh0474

生物杂交生物（Biohybrid organism）为研究生物体内的生理控制机制提供了一种方法，并可能激发机器人解决各种挑战。Lee等人利用心脏细胞组成的双层结构设计了一种游泳的鱼类模拟物。这些细胞产生自主的、有节奏的、拮抗性的肌肉运动，这些运动要么是光诱导的，要么是自带节奏的，从而利用了心脏细胞的机械-电信号和自动性。该生物杂交鱼显示出比以前的生物杂交物更高的性能，并提供了关于如何利用机械/电气信号来实现自律性肌肉驱动的新见解。

10.Science：探究多节海星的听小骨
doi:10.1126/science.abj9472

蜂窝状固体，如泡沫或蜂巢，可以表现出极好的刚度或韧性，而重量最小。Yang等人研究了来自多节海星（knobby starfish）骨骼的钙质骨骼元素---听小骨（ossicle）。这些作者发现该结构由具有原子级方解石和微观层次金刚石三重周期最小曲面的双尺度微点阵结构组成，同时存在成分梯度和原子级缺陷。正是这些综合特征提高了听小骨在压缩情况下的损伤耐受性，使海星具有显著的特定能量吸收能力。

11.Science：接种三剂新冠疫苗更有效对抗Omicron变体
doi:10.1126/science.abn7591

人们已证实令人担忧的Omicron（B.1.1.529）变体比原始的SARS-CoV-2更具传播性和感染性。Muik等人研究了BioNTech/Pfizer BNT162b2 mRNA新冠疫苗是否对Omicron变体有效。从两组临床试验对象中收集血清：接受两剂BNT162b2系列疫苗（间隔21天）的人和在接种第二剂BNT162b2后6至18个月接受第三剂“加强”疫苗的人。只接种了两剂疫苗的人中和Omicron变体的能力很低，而接种第三剂加强疫苗明显提高了抗体对Omicron变体的识别能力。这些数据表明，可能需要接种三剂BNT162b2 mRNA疫苗保护接种者免患Omicron变体驱动的COVID-19。

12.Science：提出Y染色体的一种的新进化途径
doi:10.1126/science.abj1813

进化遗传学的一个主要问题是性染色体是如何以及为何从其他未分化的染色体形成的。性拮抗理论认为，有利于雄性而有害于雌性的拮抗性等位基因作为初始的雌性决定位点位于同一条染色体上，导致对重组的选择。Lenormand和Roze建立了一个四步模型，提出了另一种进化途径。倒位的偶然固定导致Y染色体的一部分重组停止。这引发了X和Y顺式调节因子的分化，选择了剂量补偿和性拮抗的调节作用。这种性拮抗作用保护了倒位免受重组的重新建立。因此，性染色体非重组区的扩展，有助于Y染色体的逐渐退化，并不依赖于性拮抗基因的招募。（生物谷 Bioon.com）