Am J Transplant：首次成功将两个转基因猪肾移植到一名脑死亡的人类受者体内，异种移植或许不是梦

2022年1月31日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员概述了将经过基因修饰的临床级猪肾成功移植到一名脑死亡的人类受者体内，取代这名受者自身的肾脏。这一积极的研究结果表明，异种移植有可能解决全球器官短缺的危机。相关研究结果于2022年1月20日在线发表在American Journal of Transplantation期刊上，论文标题为“First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model”。

具体而言，这些作者测试了首个将经过基因修饰的猪肾移植到人类体内的临床前模型。这名脑死亡的人类受者在切除自身的肾脏后，将两个经过基因修饰的猪肾移植到他的腹部。这两个猪肾是在一个无病原体设施中从经过基因修饰的猪（即转基因猪）身上获取的。

阿拉巴马大学伯明翰分校Heersink医学院院长Selwyn Vickers博士说，“与我们的合作伙伴一起，近十年来，我们在异种移植方面进行了大量投资，从而能够在今天发布这样的研究结果。这些结果对人类来说是一个了不起的成就，并推动异体移植进入临床领域。通过这项研究，我们的研究团队也展示了这种死者模型具有巨大的潜力，推动异体移植领域的发展。”

研究时间表和事件总结，图片来自American Journal of Transplantation, 2022, doi:10.1111/ajt.16930。

这是第一次，移植的猪肾取自经过10个关键基因编辑的转基因猪，这些基因编辑可能使猪肾适合移植给人类。这一过程展示了这种方法的长期可行性，以及这种移植在现实世界中可能如何运作。这两个移植的猪肾可以过滤血液，产生尿液，重要的是，没有立即遭受免疫排斥。这两个猪肾一直保持活力，直到研究结束，即移植后77小时。

论文通讯作者、阿拉巴马大学伯明翰分校外科综合移植研究所主任Jayme Locke博士说，“医学史上这一改变游戏规则的时刻，代表了异种移植领域的重大变革和一个重要的里程碑，这可以说是解决器官短缺危机的最佳方案。我们已经弥补了关键的知识差距，并获得了必要的安全性和可行性数据，以便开始在患有终末期肾衰竭疾病的活人身上进行临床试验。”

在猪身上进行基因编辑以减少免疫排斥，使得从猪到人的器官移植成为可能，这可以为成千上万面临器官衰竭、疾病或伤害的人提供帮助。猪的自然寿命是30年，它们很容易繁殖，而且可以拥有与人类相似的器官。

转基因猪的肾脏已经在非人类灵长类动物身上进行了广泛的测试。除了在非人类灵长类动物中进行测试外，在人类临床前模型研究中评估转基因猪的肾脏可能提供有关人类移植受者的潜在安全性和有效性的重要信息，包括在临床试验中。

Locke补充说，“这种人类临床前模型是评估猪到非人类灵长类动物模型的安全性和可行性的一种方式，而不会对活人造成风险。我们的研究表明，人类异体移植的主要障碍已经被克服，确定了优化人类异体移植结果所需的新知识，并为建一种新型的临床前人类模型奠定了基础，以便进一步开展研究。”

这项工作得到了生物技术先驱联合治疗公司（United Therapeutics Corporation）的支持，该公司向阿拉巴马大学伯明翰分校提供了一笔资金，用于启动这个创新的异体移植项目。联合治疗公司的子公司Revivicor提供了转基因猪，该猪是这两个研究性异体移植肾脏（称为UKidney）的来源。

论文共同作者、Revivicor公司首席科学官David Ayares博士说，“我们在Revivicor公司的所有人都对阿拉巴马大学伯明翰分校利用我们的研究性10-基因异种肾（即UKidney）取得的历史性成就感到敬畏。我们感到有信心，这种UKidney可能会成为成千上万的透析患者的救命方案，前提是我们的临床试验顺利完成，并在未来几年内获得美国食品药品管理局（FDA）的批准。”Ayares是一位开拓性的基因工程师，因为他早期的研究工作是克隆世界上第一批猪和第一批α-Gal基因敲除猪。

关于这项新的研究

鉴于80多万美国人患有肾衰竭，这项新的研究是一项范围宏大、意义重大的研究。大多数人都没有进入等待名单，而且可用的人体器官太少，无法减少这一数字。虽然透析可以维持一段时间的生命，但对于少数能够获得移植的人来说，移植可以提供更好的生活质量和更长的生命。这项死者异体移植研究的每个阶段都接近于I期异种移植临床试验可能采取的步骤：（1）这两个猪肾从饲养在无病原体、手术清洁设施的捐赠猪身上取出。然后，这两个肾脏被储存、运输和处理，以便移植，就像人类的肾脏一样。
（2）在手术前，这名脑死亡的受者和猪供者接受了交叉配型兼容性测试，以确定这两个转基因猪肾和其预期受者是否存在良好的组织匹配。每一次人与人的肾脏移植都要进行交叉配型；然而，这种猪与人的组织配型测试是由阿拉巴马大学伯明翰分校开发的，标志着这两种物种之间的前瞻性交叉配型首次得到验证。
（3）这两个猪肾被放置在人类供者肾脏的确切解剖位置，与肾动脉、肾静脉和将尿液从肾脏输送到膀胱的输尿管连接在一起。
（4）这名脑死亡的受者接受了用于人与人之间的肾脏异体移植的标准免疫抑制疗法。

这项研究的开展符合直接适用于I期人类临床试验的标准，反映了人类之间标准移植的每个步骤。它包括获得机构审查委员会和机构动物护理与使用委员会的批准，在开始手术前进行组织兼容性确认，使用人类间移植的标准程序来移除、保存、运输肾脏并将肾脏移植到人类身上，并对受者进行标准的免疫抑制治疗。

移植接受者Jim Parsons帮助打开了器官移植的未来之门

如果没有受者Jim Parsons或他的家人的帮助，这一科学上和医学上的突破是不可能的。57岁的Parsons是通过阿拉巴马州的器官获取组织Legacy of Hope登记的器官供者，他一直渴望在自己死后让自己的器官帮助别人；但是他的器官不适合捐赠。他的家人允许阿拉巴马大学伯明翰分校在研究期间用呼吸机维持Parsons的身体功能。他自身的肾脏被移除，这两个转基因猪肾被移植到他的体内。

Locke说，“Parsons先生和他的家人让我们精确地复制了我们如何在活人身上进行这种移植。他们的强大贡献将拯救数以千计的生命，而这可能在不久的将来开始。Parsons先生的捐赠是对他遗产的尊重，并坚定地确立了这一临床前模型的可行性、安全性。因为他的捐赠，我们提议将这个临床前模型称为‘帕森斯模型（Parsons Model）’。”

Parsons的前妻Julie O'Hara和他们的孩子Ally、David和Cole在Legacy of Hope的Alan Spriggs和Locke找到他们后，与Parsons的姐妹们和母亲做出了参加这项研究的决定。

O'Hara说，“Parsons是一个从未见过陌生人的人，他愿意与任何人交谈，也没有什么敌人。Parsons本想用他的死亡来拯救尽可能多的人，如果他知道他这样做有可能拯救成千上万的人，他就会毫不犹豫。我们的梦想是没有其他人因为等待肾脏而死亡，我们知道Parsons非常自豪，他的死亡有可能给其他人带来这么多的希望。”

对器官捐献的迫切需求

根据美国国家糖尿病、消化道与肾脏疾病研究所的数据，肾病每年造成的死亡人数比乳腺癌或前列腺癌还要多。虽然移植是治疗终末期肾病的黄金标准，但美国每年进行的肾脏移植手术不到25000例，每天有240名接受透析的美国人死亡。如果有无限量的肾脏可供移植，许多死亡是可以避免的。

等待已故捐赠者的肾脏可能长达五年，在美国的许多州，等待时间接近10年。每年几乎有5000人在等待肾脏移植时死亡。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Paige M. Porrett et al. First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. American Journal of Transplantation, 2022, doi:10.1111/ajt.16930.