PNAS：揭示DNA修复和人类罕见神经变性疾病发生之间的神秘关联

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --编码Senataxin的SETX基因的突变或与神经退行性疾病共济失调伴动眼性失用症2（AOA2）和肌萎缩性侧索硬化症4（ALS4）有关。近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Integrated genome and transcriptome analyses reveal the mechanism of genome instability in ataxia with oculomotor apraxia 2”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究将引发AOA2的遗传和分子改变拼凑在了一起，相关研究结果或有望帮助开发新型AOA2的治疗性手段。

图示为DNA的双螺旋结构。

图片来源：NHGRI

AOA2是一种罕见的进行性神经退行性疾病，这种疾病通常是在7-25岁期间发生，其会导致肌肉和眼部运动的问题，同时也是造成机体残疾的一个主要原因；AOA2是由SETX基因的突变所诱发，该基因的突变会影响酶类Senataxin的产生，由于Senataxin酶对于修复DNA损伤并维持基因组稳定性至关重要，但当这种酶类无法正常发挥作用时所发生的确切机制，目前研究人员尚不清楚。

这篇研究报告中，研究人员对来自AOA2患者机体的细胞进行了全基因组分析，同时还对经过遗传修饰去除SETX基因的人类和小鼠细胞系（使其不能产生Senataxin酶类）进行全基因组测序。在复制和转录过程中，部分DNA序列会被复制，而在这两种情况下还需要分子沿着DNA发生移动，这些转录和复制机器发生碰撞的情况并不少见，这或许就会暂停该过程并导致DNA中环状结构的形成，即R-环（R-loops）。

研究人员发现，Senataxin在移除这些环状结构上扮演着重要角色，以便转录和DNA复制能够继续正确进行，Senataxin能通过融化R环来做到这一点，以便其不再能阻碍这些必要的过程，如果没有Senataxin的话就会导致DNA损伤的积累，细胞就会变得不稳定以及死亡。研究者Radhakrishnan Kanagaraj教授表示，细胞拥有多种来修复转录和复制过程中遇到的障碍，但当细胞无法产生Senataxin时，其就必须依赖其它方法，来增加DNA损伤的机会或在复制过程中出现错误的机会。

图片来源：https://www.pnas.org/content/119/4/e2114314119

尽管Senataxin在疾病发生过程中的重要性已经被研究人员确定了一段时间了，但本文研究首次对来自患者机体的细胞进行了全基因组分析来证实缺乏正常功能的Senataxin或许会影响DNA的复制和转录。研究者指出，包括ALS、震颤性共济失调综合征（tremor-ataxia syndrome）、常染色体显性近端脊髓肌萎缩（autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy）和腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease）等其它神经性疾病都与SETX基因的突变有关，因此后期研究中，研究人员还将进一步分析该基因和疾病发生之间的关联。

综上，本文研究结果表明，转录压力或许是SETX突变相关的染色体脆性和AOA2发生的一个重要的促成因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Radhakrishnan Kanagaraj, Richard Mitter, Theodoros Kantidakis, et al. Integrated genome and transcriptome analyses reveal the mechanism of genome instability in ataxia with oculomotor apraxia 2, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2114314119