Hepatology: NLRP3激活可引起类似人类NASH的自发性炎症和纤维化

NLRP3

来源：本站原创 2022-01-21 17:43

Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是人类急、慢性肝病的主要致病因子，但其激活引发损伤的分子和细胞机制尚不完全清楚。

Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是人类急、慢性肝病的主要致病因子，但其激活引发损伤的分子和细胞机制尚不完全清楚。在这里，作者提出了全球转基因三苯氧胺诱导的成分激活的Nlrp3A350V突变小鼠肝脏的单细胞转录图谱，并研究了伴随炎症和纤维化的实质和非实质肝细胞基因表达的变化。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34997987/

利用scRNA-seq，作者发现NLRP3炎性小体的结构性激活导致正常肝脏慢性髓外造血、肝细胞功能障碍和促纤维化的HSC激活。这补充了最近的一份报告，该报告显示选择性抑制NLRP3可以减少肥胖糖尿病小鼠的肝脏炎症和纤维化。在这里，作者提供了进一步的证据，证明NLRP3的激活足以引起NASH样炎症和纤维化，即使在没有脂肪变性的情况下也是如此。

ScRNA-seq和FACS分析表明骨髓来源的中性粒细胞和单核细胞是NLRP3诱导的肝脏病理的关键驱动因素。中性粒细胞在药物性肝损伤、理化损伤、对细胞死亡的反应和细菌感染所致的损伤中起着重要作用。它们释放弹性蛋白酶、髓过氧化物酶(MPO)、活性氧(ROS)，并分泌细胞因子和趋化因子，所有这些都会加剧组织损伤，促进炎症，并招募更多的炎症细胞。

有趣的是，在某些情况下，中性粒细胞被报道在消炎和肝修复中起保护作用。在NASH的背景下，与单核细胞和巨噬细胞相比，中性粒细胞的研究相对较少，部分原因是中性粒细胞保存分析在技术上可能具有挑战性。相比之下，单核细胞、MDMS和KCs是更持久、更长寿的细胞，因此更容易接受体外实验。NLRP3激活的小鼠的MDM与喂食WD的小鼠的MDM有非常相似的转录指纹。WD和NLRP3激活之间的关系还需要进一步的研究。

作者的数据提供了NLRP3介导的肝纤维化的一些潜在的细胞特异性驱动基因。NLRP3激活的小鼠的中性粒细胞表现出Lcn2的高表达，它最近被认为是饮食诱导的NASH中性粒细胞介导的肝脏炎症和巨噬细胞串扰的介质。

nlrp3激活的中性粒细胞和MdMs都高表达Chil3，类似于人类基因CHI3L1，导致几质酶样蛋白YKL-40的产生，这是肝纤维化严重程度的生物标志物。通过干扰中性粒细胞和MDMS中的几丁质酶样蛋白，未来的研究可以调查细胞特异性的贡献，并测试它们是否在NLRP3介导的肝纤维化中是必不可少的。