Nat Commun：科学家揭示人类大脑细胞发育和精神分裂症发病风险之间的神秘关联

2022年1月20日 讯 /生物谷BIOON/ --基因表达的协调程序会驱动大脑的发育，目前研究人员并不清楚哪些转录程序以及细胞类型会在诸如精神分裂症等神经精神性疾病中受影响；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Transcriptional programs regulating neuronal differentiation are disrupted in DLG2 knockout human embryonic stem cells and enriched for schizophrenia and related disorders risk variants”的研究报告中，来自卡迪夫大学等机构的科学家们通过研究揭示了大脑细胞发育的破坏与精神分裂症和其它精神性疾病发生风险之间的新关联。

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如今遗传性风险因素已知能干扰一些此类疾病患者的大脑发育，但研究者对这一过程的哪些方面会受到影响却知之甚少。本文研究中，研究人员首次发现，对大脑发育非常重要的特定细胞过程的遗传性中断或与一系列精神性疾病发生风险存在一定关联。研究者Pocklington博士说道，遗传因素在确定个体患精神性疾病风险上扮演着重要角色，揭开受这些遗传风险因素所影响的生物学过程或许就是理解这些疾病发生原因的一个重要步骤。

为了能真正理解精神性疾病发生的根源，研究人员重点研究了大脑细胞的发育，通过这种方法所得到的知识或许最终能帮助指导科学家们开发新型疗法或帮助解释为何某些个体会对一些疗法产生反应，而其他个体则不会产生反应。科学家们利用人类多能干细胞在体外研究了人类大脑细胞的诞生和早期发育，即神经发生的过程。随后研究人员识别出了在神经发生过程中能被开启的多组基因，无论是在体外还是在人类胎儿大脑中，每组基因都发挥着不同的功能性作用，研究者指出，诱发精神分裂症和其它精神疾病的遗传风险因素或许就高度集中到了这些基因中。研究者Shin表示，体外试验结果表明，当这些组的基因的激活被干扰时，发育中的大脑细胞的形状、运动和电活性都会发生改变，而这些特性的改变或与疾病阿生相关。

与这些基因功能被干扰相关的障碍既包括早期的发病情况（发育迟缓、自闭症和ADHD等），更让研究人员惊讶的是，其还包括了患者晚期发病的情况（双相情感障碍、重度抑郁症等），，而一般认为早期大脑发育的干扰中断或许并不会发挥很大作用；这或许就给研究人员提出了一个问题，即其中某些基因（其在个体出生前很久就已经开始启动表达了）是否在机体生命后期仍然会保持活跃，并会促成成熟的大脑功能，同时成为潜在的治疗性靶点。

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Pocklington博士说道，此前研究结果表明，成熟的脑细胞中活跃的基因或许会富含促进精神分裂症的遗传性突变，其中大部分富集都能从早期发育的基因集中捕获，而这些基因集似乎包含了更多常见的遗传风险因素。这或许就表明，一些在产前大脑中首次开启表达的生物学通路或许会在个体以后的生活中仍然处于活跃状态，而这些途径中的遗传变异或许会通过干扰发育和成熟的大脑功能从而导致疾病的发生。后期研究人员还需要进一步研究来绘制出不同精神性疾病中被破坏的全部发育过程，并探索其对大脑功能的影响。

尽管有很多东西需要科学家们进一步研究发现，但目他们在诸如精神分裂症等精神性疾病发生上的研究或许就提供了宝贵的重要线索。综上，研究人员将来自人类胚胎干细胞研究的数据与对现有的胎儿大脑皮层基因表达的数据、新型罕见突变和人类神经精神性疾病和认知的GWAS统计学分析相结合后，或许就能揭示调节兴奋性大脑皮层神经发生的转录程序的趋同性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sanders, B., D’Andrea, D., Collins, M.O. et al. Transcriptional programs regulating neuronal differentiation are disrupted in DLG2 knockout human embryonic stem cells and enriched for schizophrenia and related disorders risk variants. Nat Commun 13, 27 (2022). doi：10.1038/s41467-021-27601-0