Nat Chem Biol：开发出可作为微型制药厂的CAR-T细胞，不受T细胞衰竭的影响

2022年1月3日讯/生物谷BIOON/---被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）的免疫疗法使对来自患者自身的T细胞进行基因改造来对抗癌症。这类疗法为癌症治疗注入了活力，尤其是对某些类型的血癌患者。如今，在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（SKI）的研究人员开发出新的CAR-T细胞，它们可以做一些它们的前辈不能做的事情：制造药物。相关研究结果于2021年12月30日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ”。

标准版的CAR-T细胞是在实验室中设计的，以识别癌细胞表面上的特定标志物。当这些CAR-T细胞被输注回给患者时，它们会增殖并发起攻击，充当一种 “活的药物”。

尽管它们对治疗血癌很有用，但目前的CAR-T模型有几个限制。其一是CAR-T细胞只能杀死含有它们经基因改造后可识别的标志物的癌细胞。然而癌细胞停止制造这种标志物因而 “逃避”这种疗法的情况并不少见。

第二个问题是CAR-T细胞可能经历“衰竭”，甚至被癌细胞本身抑制。最后，现有的CAR-T细胞只对它们能轻易到达的血癌有良好的效果。对于肺部或乳腺中密集的实体瘤，它们大多无能为力。

为了克服这些障碍，这些作者设计出一种全新的作为一种“微型制药厂”起作用的CAR-T细胞：它可以直接向肿瘤提供有毒的药物载荷，杀死含有癌症标志物的肿瘤细胞，以及附近不含这种标志物的癌细胞。更重要的是，CAR-T细胞即使处于衰竭状态时也能产生药物，而且所产生的药物不受癌症抑制。

论文共同通讯作者、SKI分子药理学项目主任David A. Scheinberg说，“我们称它们为SEAKER细胞。SEAKER是合成酶武装的杀伤（Synthetic Enzyme-Armed KillER）细胞的缩写。这些细胞结合了免疫细胞的靶标搜索能力和局部产生强效抗癌药物的能力，以达到双重效果。”

图片来自Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00932-1。

这种抗癌分子是SKI化学生物学项目主席Derek Tan---Scheinberg博士在该项目中的合作者----以前在开发抗生素时发现的。这种称为AMS的分子非常强大，以至于它不能直接注射到动物的血液中。但当它在肿瘤部位局部产生时，它能有效地安全地杀死小鼠体内的癌细胞。科学家们还没有在人身上测试这种技术。

一种独特的药物递送方法

使用CAR-T细胞来传递额外的治疗性药物的想法并不是全新的。一些研究团队已发现，有可能让它们制造抗体和细胞因子等免疫蛋白。但让CAR-T细胞产生小分子癌症药物更为棘手。Tan说，“人类细胞通常不能制造这种类型的化合物。”

为了找到一种变通办法，这些作者设计出一种聪明的方法。他们将这种癌症药物与另一种“掩盖”其功能的化学物联系起来。然后，他们对T细胞进行基因改造，使之产生一种酶，从这种药物中切割出掩蔽分子。

Tan补充说，“与小分子药物相比，人类细胞非常善于制造酶，因此CAR-T细胞能够有效地生产它。”

当这种药物的非活性版本（称为前体药物）被注射到血液中时，它在体内循环。由CAR-T细胞产生的酶就像剪刀一样，在肿瘤部位释放出前体药物的活性部分。

这些作者在培养皿中培养的癌细胞和小鼠模型中测试了他们的SEAKER细胞。在这两种情况下，SEAKER细胞在杀死癌细胞方面比普通的CAR-T细胞表现得更好。他们还发现，他们的SEAKER细胞可与几种不同的前体药物和几种不同的切割酶一起发挥作用。

一次有风险的赌注得到了回报

这些作者强调了他们研究的“高风险、高回报”的性质。Tan说，“这是我从事过的最疯狂的想法之一。我们能让它发挥作用，这非常令人激动。”

Tan补充说，这个项目是一个很好的例子，说明在MSK追求与癌症无关的基础科学可以催生与癌症有关的新发现。

利用SEAKER细胞治疗癌症和其他疾病

如今，这些作者证实他们的SEAKER细胞在小鼠身上起作用，人们对这种方法产生了很大兴趣。事实上，一家名为CoImmune的公司已经从SKI获得了技术授权，开发SEAKER细胞技术用于人体临床试验。

CoImmune公司首席执行官Charles Nicolette博士说，“如今有机会更好地了解CAR-T细胞的局限性，并具体设计新的治疗方案，有可能解决消除肿瘤块和毒副作用的挑战。这一激动人心的合作使我们能够评估这种完全新颖的方法，它可能为实体瘤患者提供一种新的治疗选择。”Scheinberg博士补充说，“与CoImmune公司的合作令人振奋，因为我们需要一家公司来承担这项工作，以扩大规模并生产标准化的产品。”

SEAKER技术的另一个吸引力的地方在于它有不止一种可能的应用。Scheinberg博士说，“你可以想象它被用于产生对抗诸如自身免疫性疾病和感染之类的其他疾病的药物。”

但目前，SKI研究人员和CoImmune公司的重点将放在癌症上。Scheinberg博士推测，针对癌症的临床试验大约需要两到三年的时间。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thomas J. Gardner et al. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00932-1.