Cell：重大进展！抑制ID3或SOX4可逆转T细胞衰竭，有望让CAR-T细胞更高效地对抗实体瘤

2021年12月3日讯/生物谷BIOON/---称为CAR-T细胞的特殊工程化免疫细胞已被证明是对付血癌的有力武器，但它们对付实体瘤的效果要差得多，部分原因在于一种称为T细胞衰竭的过程。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，指出了克服这一过程的具体策略。相关研究结果于2021年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”。

这些作者开发了一种实验室培养皿模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程。他们观察到，该模型中的T细胞衰竭过程与在患者的T细胞中看到的这一过程非常相似。该模型还揭示了T细胞衰竭过程的新方面，包括T细胞衰竭的两种调节因子ID3和SOX4的作用。让ID3和SOX4沉默可使CAR-T细胞能够保持它们对肿瘤细胞的大部分有效性。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验室医学系免疫疗法教授Carl June博士说，“这使我们离下一代CAR-T细胞疗法更近了一步，它对实体癌的疗效将更大。”

CAR-T细胞是天然的对抗感染和癌症的免疫细胞。为了制造CAR-T细胞，需要从患者的血液中提取T细胞并对它们进行基因重编程。这种重编程改变了患者的T细胞使之表达特定的嵌合抗原受体（CAR），这使得它们能识别患者癌细胞表面上的一种标志物（抗原）。然后，利用细胞培养技术，让这些经过重编程的T细胞（CAR-T细胞）在体外进行增殖，最后将它们注入患者体内以攻击癌症。自2017年以来，June协助开创的这种CAR-T细胞技术已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些淋巴瘤和白血病---在许多情况下，即使这些癌症处于晚期，它们也已被治愈。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.11.016。

CAR-T细胞对形成实体瘤的癌症还没有那么有效，这是因为T细胞存在一种重要的称为T细胞衰竭的怪癖，这种怪癖被认为一种进化的方式，以防止这些强大的免疫细胞对身体造成过多的附带损害。当T细胞接触其靶抗原的时间过长（大约几周）时，就会触发衰竭，它们在实体瘤的情况下通常是这样。

在这项新的研究中，这些作者开发出一种T细胞衰竭的实验室培养皿模型，以更密切地研究它，并希望能发现逆转它的方法。他们设计出靶向一种称为间皮素（mesothelin）的细胞标志物的CAR-T细胞，并让这些T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞四周，其中间皮素在胰腺和其他一些肿瘤的表面上发现。

在4周后，CAR-T细胞的反应是表现出典型的衰竭迹象，但也出现了先前研究中没有出现的迹象。这些新的衰竭现象包括一些T细胞的身份变化，如它们部分恢复为一种免疫细胞类型，即自然杀伤细胞（NK细胞），这被认为是T细胞的一个远亲。这些作者在来自癌症患者的处于衰竭状态的CAR-T细胞中发现了这种相同的T细胞向NK细胞转变的迹象。

也许最重要的是，这些作者观察到，CAR-T细胞衰竭伴随着两种蛋白ID3和SOX4水平的激增，这两种蛋白作为免疫细胞中大量基因的主开关发挥作用。沉默这两种明显的T细胞衰竭开关使处于衰竭状态的CAR-T细胞即使在长期暴露于肿瘤细胞后仍能保持大部分的肿瘤杀伤力。

因此，这项新的研究指出了一种特异性策略---抑制ID3和/或SOX4---可能有助于CAR-T细胞对实体瘤更好地发挥作用。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫疗法中心研究运作主任Regina Young博士说，“这些发现令人振奋，因为它们具有潜在的临床意义，而且还因为它们基本上验证了我们新的基于细胞的模型在探索CAR-T细胞生物学和不断改进这种免疫疗法以造福患者方面的实用性。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Charly R. Good et al. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.11.016.