Cell：揭示在卵子和精子形成过程中发生基因突变的新机制

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---有时，理解一种生物过程的最好方法是在它正常时扰乱它并分析其结果。这就是为什么来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员利用一种突变小鼠品系作为一种手段来发现关于形成卵子和精子（也被称为生殖细胞）的减数分裂过程的新线索。他们了解到DNA的断裂如何导致意想不到的有害突变类型。了解生殖细胞中的突变如何产生很重要，因为它们可能导致流产和遗传疾病。相关研究结果于2021年11月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines”。论文通讯作者为纪念斯隆凯特琳癌症中心发育生物学项目成员Maria Jasin博士。

论文第一作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心、Jasin实验室高级研究员Agnieszka Lukaszewicz说，“这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂。我们对它出错时发生的事情有了新的认识。”

控制DNA断裂以防止错误

由于减数分裂，后代从亲代（父本和母本）双方那里遗传了同等数量的遗传物质。但每个精子或卵细胞只包含亲代的一半DNA。卵细胞被精子受精后，它们的DNA结合在一起，从而产生具有全套染色体的胚胎。

减数分裂的一个关键部分是当两条DNA链在同一个地方断裂，然后通过一种称为重组的过程进行修复。在卵细胞和精子的正常形成过程中，大约有300个这样的双链断裂发生在基因组周围。这些断裂确保亲代的DNA可以减半，同时也导致后代的遗传变异。

Jasin博士说，“减数分裂过程中已经有大量的双链断裂。这项研究的重要发现是，当有太多的双链断裂时，它们可能无法得到适当的修复，导致潜在的严重突变，并可能传给后代。”

损伤的积累

在这项新的研究中，Jasin及其团队专注于缺少一个名为ATM的基因的雄性小鼠。ATM的突变与癌症有关，因为它们使细胞无法识别受损的DNA，从而使更多的突变累积起来。在这种情况下，缺乏ATM的小鼠的生殖细胞中的DNA双链断裂比正常减数分裂期间发生的多10倍以上。他们随后观察了这些断裂是如何被修复的，或者更有可能是如何被错误修复的。

在减数分裂过程期间发生在DNA中的双链断裂通常是通过同源重组来修复的，这个过程发生在受损的DNA找到匹配的基因序列并将这两者结合在一起时。这有助于分割染色体的数量。但在缺少ATM的小鼠中，双链断裂是由一个替代的、不太准确的过程修复的。在这个称为称为非同源末端连接（nonhomologous end joining）的过程中，断裂的DNA末端被简单地缝合在一起。因为当ATM缺失时，会有更多的断裂开始形成，两个断裂的DNA末端可能被缝合在一起。这导致了遗传物质的缺失和重复等错误。

Jasin博士说，“很多减数分裂的研究都是在酵母中完成的，在那里同源重组是最主要的修复过程。但是小鼠和人类通常使用非同源手段来修复断裂的DNA。”通过在携带导致减数分裂中异常高的DNA断裂的遗传缺陷的小鼠身上研究这一过程，这些作者能够更多地了解过多双链断裂的后果。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.025。

这篇论文的每位作者，包括Jasin博士在减数分裂研究方面的长期合作者，纪念斯隆凯特琳癌症中心分子生物学项目的Scott Keeney，都强调还需要开展进一步的研究工作，因为ATM基因的一个拷贝的丢失在人类群体中并不罕见。这是否会导致更高的突变率，还有待观察。

了解遗传物质的缺失和重复是很重要的，因为如果这些错误发生在对健康发育至关重要的基因中，就可能导致流产。如果这些错误发生在非必需但却很重要的基因中，它们仍然可以造成损害，包括遗传疾病。

从大的方面来看，这些研究结果对解释基因变化如何在多代人中演变有意义，因为非必要基因的突变以及包含调控元件的非编码DNA区域的突变，影响了人类的基因构成。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Agnieszka Lukaszewicz et al. De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.025.