Science：解析出人脑细胞受体GPR158的三维结构图，有助于开发治疗抑郁症和焦虑症的方法

2021年11月20日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员利用超冷单粒子电子显微镜（低温电镜）以大约十亿分之一米的分辨率解析出一种名为GPR158的不寻常的脑细胞受体及其与一组介导其活性的蛋白结合在一起时的原子结构图，其中该受体与抑郁症和焦虑症有关。它使得开发通过阻断GPR158来治疗抑郁症、焦虑症和可能的其他情绪障碍的潜在疗法成为可能。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex”。

论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学系教授Kirill Martemyanov博士说，“我们已经研究这种受体超过10年了，并对它做了大量的生物学研究，所以第一次看到它的结构，真的很令人高兴。”

临床忧郁症（clinical depression），也被称为重度抑郁症（major depressive disorder），估计在给定的任何一年都会影响到美国大约2000万人。目前的治疗方法（包括单胺）对其他已知的受体起作用，但并不总是对所有的人都有效，需要有替代的选择方案。 Martemyanov和他的团队在2018年的一项研究中已发现，在被诊断为重度抑郁症的人死亡时，GPR158在他们的前额皮层中存在异常高的水平。他们还发现，将小鼠暴露在慢性应激下会增加小鼠前额叶皮层中的这种受体水平，导致类似抑郁症的行为，然而阻断遭受慢性应激的小鼠中的GPR158活性会使它们对抑郁症和应激的影响产生抵抗力。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。

从历史上看，GPR158并不容易研究。它被称为“孤儿受体（orphan recepto）”，因为科学家们还没有确定负责以类似于打开开关的方式“开启”其信号传递功能的分子。这种受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，与它所在蛋白家族中的大多数受体不同，它与一种叫做RGS信号复合物的蛋白复合物紧密结合在一起。RGS是“G 蛋白信号转导调节因子”的简称，它对细胞信号传导起着强有力的制动作用。然而，一直不清楚为什么GPR158会与它结合。

在这项新的研究中，解析出GPR158的结构为GPR158如何发挥功能提供了许多新的见解。首先，这些作者发现它与RGS复合物的结合方式与许多受体通常与它们的常规信号传导蛋白的结合方式相同，这导致了它采用RGS蛋白作为传递其信号的手段的想法。其次，该结构显示，该受体以两个相互连接的GPR158蛋白的形式存在，由磷脂加以稳定。

Martemyanov解释说，“作为与脂肪有关的分子，磷脂有效地将这两个GPR158蛋白钉在一起。”

最后，在GPR158的另一侧，即面向细胞外的一侧，发现了一个不寻常的模块，称为缓存结构域（cache domain）。这些作者认为缓存结构域是激活GPR158的分子的捕捉器。缓存结构域以前从未在这些类型的受体中被观察到，从而展现了这种孤儿受体的独特生物学特性。

GPR158在空载状态和RGS7-Gβ5结合状态下的低温电镜结构，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl4732。

论文第一作者、Martemyanov实验室研究员Dipak Patil博士说，解析出GPR158的结构提供了许多新的见解。Patil说，“我很高兴看到这种独特的G蛋白偶联受体（即GPR158）的结构。它是同类中的第一个，显示了许多新的特征，为药物开发提供了一条道路。” Martemyanov补充说，如今的挑战是如何利用从该结构中收集到的信息，为设计小分子疗法来对抗抑郁症提供信息。

他如今正在探索几种可能的方法，包括破坏这两个GPR158分子的排列，干扰RGS复合物的结合，或者利用小的、类似药物的分子结合剂特异性靶向这种缓存结构域。Martemyanov说，无论采取什么方法，结构信息的可获得性应该极大地促进治疗抑郁症的药物开发工作。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Dipak Patil et al. Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to RGS7-Gβ5 signaling complex. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl4732.