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攻克EGFR突变终极难关!FDA获批、NCCN推荐,这款新药实现了领域内口服靶向药“0的突破”

  1. 新药

来源:奇点糕 2021-11-13 14:45

  每一种新药的问世,都要闯过研发路上的重重难关,“跨越山和大海”,来到患者面前,而实现治疗领域内开创性的突破,就更是难上加难了。如果这种新药,预计每年还能惠及数万名中国肺癌患者呢?这些描述,说的就是9月份刚刚获得FDA加速审批上市,用于携带治疗EGFR 20号外显子插入突变(EGFR Exon 20ins)NSCLC患者的新药moboc

 

 

每一种新药的问世,都要闯过研发路上的重重难关,“跨越山和大海”,来到患者面前,而实现治疗领域内开创性的突破,就更是难上加难了。如果这种新药,预计每年还能惠及数万名中国肺癌患者呢?

这些描述,说的就是9月份刚刚获得FDA加速审批上市,用于携带治疗EGFR 20号外显子插入突变(EGFR Exon 20ins)NSCLC患者的新药mobocertinib,它是用于这类罕见突变患者的首个口服靶向药,登陆中国也指日可待。

mobocertinib的这次成功,意义有多大呢?权威指南用实际行动给出了答案:在mobocertinib获批后的第一时间,美国NCCN临床实践指南就专门进行更新(2021.V6),将它列入对EGFR Exon 20ins患者治疗的推荐方案之列。

权威指南的迅速推荐,代表着无数医生和患者的迫切期盼,因为多数EGFR Exon 20ins插入突变会导致独特的结构改变,使原有的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类EGFR靶向药无法发挥作用,整体疗效非常糟糕。

mobocertinib在分子结构和作用机制上的专门优化,使它一举超越现有的EGFR-TKI类药物,在Exon 20ins突变靶向治疗领域取得了重大突破。那么对患者而言,这又有着怎样的意义呢?

被“拒之门外”的TKI,疗效数据还不如化疗

EGFR Exon 20ins在全部EGFR突变中的平均占比仅为5-6%(报告的最高检出率为12%),但它的特殊性使得既往临床上缺少“标准方案”,mobocertinib等靶向新药获批前,治疗如同在黑暗中摸索。含铂化疗的疗效相对较好,是此前最常用的系统性治疗手段。

例如中国医学科学院肿瘤医院团队开展的一项真实世界研究,纳入2018年全国26家医院收治的165名EGFR Exon 20ins患者,数据显示82%的患者一线治疗为含铂化疗,客观缓解率(ORR)为19.2%,中位无进展生存期(PFS)为6.4个月。

另外18%一线使用TKI类靶向药治疗的患者ORR仅为8.7%,中位PFS也只有2.9个月,明显比化疗患者更短(P<0.001),TKI类药物二线及后线应用效果也不理想[3]。美国和欧洲的真实世界研究,也呈现了类似的治疗选择倾向和疗效。

而与EGFR突变患者整体人群类似,Exon 20ins患者对免疫检查点抑制剂同样不敏感,2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的一项真实世界研究显示,免疫单药一线治疗Exon 20ins患者的ORR仅为11%,中位PFS也只有3.1个月。

虽然比原有TKI类靶向药和免疫治疗稍好一些,但化疗也很难为Exon 20ins患者带来长期生存,而且还有副作用问题。相比携带敏感突变、能用靶向治疗,或是适合免疫治疗的NSCLC患者,Exon 20ins患者实在太需要安全高效的精准治疗了。

优化改进结构,成功捕捉战机

要想实现精准治疗,首先就得寻找EGFR Exon 20ins的弱点。

奇点糕们此前介绍过,EGFR Exon 20ins突变大多会改变EGFR 20号外显子αC-螺旋的构象,并把磷酸结合环(P-loop)推入原有TKI类靶向药的结合口袋,导致的空间位阻使结合口袋显着缩小,但要针对这些特点设计靶向药物并非易事。

尤其是发生Exon 20ins突变后,药物结合口袋的ATP结合位点并未出现氨基酸替换。因此mobocertinib在既往高选择性、不可逆性EGFR-TKI的基础上,又有专门的针对性优化,从而捕捉一些由突变体构象细微改变提供的“战机”。

以mobocertinib能够抑制的EGFR Exon 20ins突变之一——D770_N771insNPG(NPG)为例,这类突变体上有一个不能被第三代TKI奥希替尼利用的结合口袋,而mobocertinib上的异丙酯,能与该口袋内的守门残基相互作用,改变突变体构象以增强药物亲和力,mobocertinib就能有效结合并抑制突变体。

体外实验及动物实验的结果均显示,mobocertinib能够有效抑制多种Exon 20ins突变,抑制效果优于奥希替尼。而且这种抑制作用是超过对野生型EGFR抑制的,这意味着mobocertinib抑制正常组织EGFR,导致剂量限制性毒性的可能性更低[7]。

有了临床前研究,下一步就是临床实战了。凭着首个人体临床I/II期研究及扩展队列数据,mobocertinib成功获FDA批准上市,治疗携带EGFR Exon 20ins,且接受含铂化疗期间或之后,出现病情进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。

“EXCLAIM”精准治疗的最新最强音

mobocertinib的首个临床I/II期研究(Study 101),在II期部分采用目前抗癌新药非常流行的多队列设计,经I期的3+3剂量递增阶段确认II期研究推荐剂量(RP2D)后,再将不同情况的EGFR Exon 20ins患者分到各个队列,像队列1就纳入22例此前至少接受过≥1线含铂化疗(或其它系统性治疗)的难治性患者。

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的研究初步疗效数据显示,mobocertinib治疗的ORR为43%(12人/28人),中位PFS为7.3个月[7],与已获批的EGFR-TKI历史疗效数据相比,mobocertinib的表现显然更好,因此美国FDA和我国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)均授予mobocertinib“突破性疗法”资格。

2020年ASCO年会上发表的一项间接对比分析显示,既往真实世界中EGFR Exon 20ins患者(以倾向性评分匹配患者特征)接受治疗,ORR整体只有约13%,中位PFS只有3.5个月,mobocertinib的初步疗效数据已体现优势[8]。

而mobocertinib获批上市的疗效数据,包括Study 101剂量递增阶段的6例、队列1的22例患者,以及全球性EXCLAIM延展队列的86例患者,这114例患者全部是含铂化疗经治(Platium-Pretreated Patients, PPP)的EGFR Exon 20ins患者。从患者基线特征来看,约1/3基线有脑转移,相当一部分还接受过EGFR-TKI(25%)或免疫治疗(43%),患者的既往抗肿瘤治疗中位线数为2(范围:1-7)。

对全部PPP人群的疗效合并分析数据如下:经独立审查委员会(IRC)评估的mobocertinib治疗ORR为28%(32/114),研究者评估的ORR为35%(40/114),超过80%的患者靶病灶较基线缩小,IRC评估的疾病控制率(DCR)达78%,这反映出mobocertinib的缩瘤效果相当不错。

研究预设的各个亚组,以及携带不同exon 20ins突变亚型的患者中,mobocertinib治疗均有效[9],且患者的中位缓解持续时间长达17.5个月,114例患者整体的中位PFS为7.3个月,中位OS则达到24个月,提示mobocertinib治疗获益持久。

不同亚型exon 20ins患者均能从mobocertinib治疗中获益

2021年世界肺癌大会(WCLC)上的一项更新分析还显示,无论PPP患者人群是否使用过PD-1/L1抑制剂,均能从mobocertinib治疗中获益:mobocertinib用于有/无免疫治疗史PPP患者的ORR分别为25%/30%,两类患者的中位PFS(7.4个月/7.3个月),中位OS(21.1个月/24.0个月)和安全谱均无显着差异。

在疗效出色的同时,mobocertinib治疗的安全性也不错,患者报告的治疗相关不良事件以皮疹、甲沟炎等皮肤毒性和腹泻、食欲减退等消化道症状为主,其毒性谱与已上市的EGFR-TKI相似。而患者报告的呼吸困难、咳嗽、胸痛等肺癌相关症状,多数也得到改善,患者自评的生活质量评分在治疗期间维持稳定。

总而言之,mobocertinib在各方面都交出了不错的答卷,缩瘤效果、长期获益和治疗安全性,都能满足EGFR Exon 20ins突变患者迫切的治疗需求。而由我国知名肺癌专家吴一龙教授牵头开展的临床III期EXCLAIM-2研究也已启动,mobocertinib将在EGFR Exon 20ins突变的一线治疗中与化疗一决高下,结果值得期待。

随着基础研究和药物研发的不断进步,EGFR Exon 20ins患者的治疗选择也会越来越多,像小分子TKI类靶向药当中,就已经有伏美替尼、poziotinib、tarloxotinib、CLN-081等一系列在研药物,相继报告不错的临床前或临床研究结果,未来发展可期[12]。

而抗体药物也有望参与精准治疗,如EGFR/c-MET双特异性抗体Amivantamab在临床I/II期研究中,单药用于含铂化疗及其它系统性疗法经治EGFR Exon 20ins患者的ORR为40%(32/81),中位缓解持续时间为11.1个月,中位PFS和OS分别为8.3和22.8个月,目前Amivantamab已获美国FDA批准上市[13]。

这些新型治疗手段未来有望与mobocertinib一道,共同扩大精准治疗对EGFR Exon 20ins突变的战果。据了解,mobocertinib在我国的上市申请也已纳入优先审评程序,希望未来mobocertinib能够继续大显身手,让更多我国EGFR Exon 20ins突变患者从治疗中获益。(生物谷Bioon.com)

 

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