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精准制导骨髓瘤药物!首创肽-药物偶联物Pepaxto撤出美国市场:治疗多发性骨髓瘤3期临床失败!

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来源:本站原创 2021-10-23 02:20

Pepaxto是第一种抗癌肽-药物偶联物(PDC),可将烷化剂马法兰高效导入骨髓瘤细胞中。

melflufen化学结构式(图片来源:medpagetoday.com)

2021年10月22日讯 /生物谷BIOON/ --Oncopeptipes AB是一家专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司。近日,该公司宣布,已决定从美国市场撤回靶向抗癌药Pepaxto(melphalan flufenamide,美法仑氟苯酰胺,也称为melflufen,美氟芬)。原因是:3期OCEAN研究失败,结果显示:在意向性治疗(ITT)患者群体中,总体生存的危险比(HR)为1.104。这一决定是在与美国FDA进行互动和对话后做出的。

Pepaxto于2021年2月26日获得美国FDA批准,联合地塞米松,用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。具体为:已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。特别值得一提的是,Pepaxto是美国FDA批准的第一种抗癌肽-药物偶联物(PDC)。

Oncopeptides公司表示,在与FDA的对话中,该机构显然不认为3期OCEAN研究达到确证性研究的标准。Oncopeptides公司认为,OCEAN研究数据具有科学意义,这些发现值得进一步评估。Oncopeptides公司将与FDA合作,继续为目前接受Pepaxto治疗的患者提供该药物。

今年9月,Oncopeptides公司在维也纳举行的第18届国际骨髓瘤研讨会(IMW)上公布了3期OCEAN研究的数据。这是一项直接头对头研究,在对来那度胺难治、先前已接受过2-4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中开展,比较了+地塞米松方案、泊马度胺+地塞米松方案的疗效和安全性。

IMW会上公布的结果显示,根据独立审查委员会(IRC)的评估,该研究达到了无进展生存期(PFS)主要终点:Pepaxto组PFS中位数为6.8个月,而泊马度胺组为4.9个月,危险比(HR)为0.79,p值为0.03。意向治疗(ITT)人群中关键次要终点结果为:总生存期(OS),有利于泊马度胺,HR为1.10;总缓解率(ORR),Pepaxto组ORR数值较高,为33%,而泊马度胺组为27%。

对预先指定的亚组数据的广泛分析表明,Pepaxto的PFS益处主要是由既往未接受自体干细胞移植(ASCT)的患者驱动的,在这一患者中,Pepaxto组的PFS中位数为9.3个月,而泊马度胺组为4.6个月,HR为0.59。既往未接受ASCT患者中的OS数据显示,Pepaxto组的OS中位数为21.6个月,而泊马度胺组为16.5个月,HR为0.78。然而,先前接受过ASCT的患者中,OS结果有利于泊马度胺组,OS中位数为31.0个月,Pepaxto组为16.7个月,HR为1.61。泊马度胺在ASCT亚组中相对于Pepaxto的优势,使得ITT人群中的HR为1.1。

该研究中,与泊马度胺+地塞米松相比,Pepaxto+地塞米松治疗导致3/4级血液学不良事件显著增多。这些在临床上是可管理的,与以前的报告一致,但与泊马度胺相比,Pepaxto需要更多的剂量调整。

Pepaxto作用机制(图片来源:pepaxtohcp.com)

Pepaxto(melflufen)是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物(PDC)平台的先导药物,这是一种首创的(first-in-class)、靶向氨肽酶(aminopeptidase)的PDC,能迅速将烷化剂melphalan(美法仑,又名:马法兰)有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性,melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内,melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解,释放出亲水性烷化剂有效荷载美法仑,并被截留在细胞内,同时引起melflufen的进一步流入和裂解,直至细胞外的melflufen全部被消耗完。

melflufen由氨肽酶激活,氨肽酶存在于所有人类细胞中,但在多种癌症中过度表达,包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中,由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加,melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比美法仑强50倍,可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤,导致细胞凋亡。在临床前研究中,melflufen对其他多种疗法(包括烷基化剂)耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用,并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

Pepaxto 关键2期HORIZON临床研究数据

之前,FDA加速批准Pepaxto,基于关键II期HORIZON研究的结果。根据该研究数据,Oncopeptides公司向欧洲药品管理局(EMA)提交了Pepaxto附条件营销授权申请,目前正在审查中。HORIZON研究评估了静脉melflufen联合地塞米松治疗已接受过多种方案、预后很差的复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者的疗效和安全性。研究共入组了157例患者,其中97例为三类药物难治性、至少接受过4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。

结果显示,在这97例患者中,总缓解率(ORR)为23.7%、中位缓解持续时间(DOR)为4.2个月。此外,melflufen联合地塞米松在有髓外疾病(EMD,97例患者中占41%)的患者中表现出治疗活性,这是一种侵袭性和耐药性疾病,预后很差。

结论:melflufen联合地塞米松方案,将为难以治疗且预后很差的复发性或难治性MM成人患者提供一个重要的治疗选择,包括三类药物难治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。该研究中,melflufen+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深,这表明患者能够从长期治疗中获益。(生物谷Bioon.com)

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