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J Hematol Oncol: Kynurenine衍生物3-HAA是转录因子YY1的激动剂配体

  1. YY1

来源:本站原创 2021-10-21 15:49

3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)是狼尿氨酸的衍生物,据报道有抑制肿瘤生长的作用。然而,3-HAA的功能在很大程度上仍不清楚。

3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)是狼尿氨酸的衍生物,据报道有抑制肿瘤生长的作用。然而,3-HAA的功能在很大程度上仍不清楚。在这里,作者报道了肿瘤细胞中的3-羟基蒽醌酸(3-HAA)较低,而添加外源性3-HAA通过结合YY1诱导肝癌细胞凋亡YY13-HAA结合导致YY1Thr 398处被PKCζ磷酸化,同时增强YY1染色质结合活性,增加目标基因的表达。这些发现表明3-HAAYY1的配体,表明它是一种很有前景的HCC治疗候选者。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s13045-021-01165-4

通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶1/2 (IDO1/2)或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2),色氨酸代谢在各种肿瘤中得到增强。3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)是狼尿氨酸的衍生物,据报道有抑制肿瘤生长的作用。然而,3-HAA的功能在很大程度上仍不清楚。

利用液相色谱-串联质谱(LC MS/MS),作者首先发现37HCC患者中3-HAA的浓度下降,与匹配的癌旁组织进行比较。基因本体论(GO)分析显示,3- haa处理的肝癌细胞凋亡通路被高度激活,TUNEL实验证实,3- haa处理的SMMC7721细胞和异种肝癌细胞的凋亡呈剂量依赖性增加。SMMC7721 HepG2 细胞中裂解的 caspase 3 和裂解的 PARP 的水平以剂量和时间依赖性方式增加。因此,3-HAA治疗可抑制异种肝癌的生长。

进一步分析SMMC7721HepG2细胞的基因表达谱,选择3-HAA处理开始后三个时间点(1824 h)上调最高的21个基因。38个常见的转录因子首先从那些可能与前4个基因的启动子区域(5000+1)结合的蛋白质中选择。通过串联质标定量蛋白质组学分析,91个蛋白在3- haa处理后的第1小时到第8小时与染色质结合越来越多,YY1是唯一与预测转录因子重叠的蛋白,可能结合在前4个基因的启动子区域。功能分析表明,YY1基因敲除可抑制3- haa诱导的靶基因上调,YY1缺失的SMMC7721细胞可减少3- haa诱导的凋亡。因此,3-HAA降低了转座子诱导的肝癌小鼠的肿瘤数量,延长了小鼠的生存期,而相同剂量的3-HAAYY1消除后的肿瘤数量和小鼠的生存期无显著影响。

ChIP 测序分析表明,3-HAA 在前 4 个基因的启动子区域诱导了 YY1 的联合峰形成。3-HAA以剂量依赖的方式增加YY1DUSP6启动子序列的结合,这在体外电泳迁移转移检测中得到证实。此外,通过核磁共振确定3-HAA是否直接与YY1结合。在T1r NMR谱中观察到剂量依赖的信号衰减,表明YY13-HAA直接相互作用。


提出的3-HAAYY1绑定模型

图片来源:https://doi.org/10.1186/s13045-021-01165-4

简而言之,该研究结果已经确定,3-HAA是一种通过结合和激活转录因子YY1来调节肿瘤细胞命运的活性代谢物。YY1T398磷酸化促进了YY1与其靶序列的结合。外源性3-HAA可诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肝癌细胞生长,提示其在肝癌治疗中的应用前景。生物谷 Bioon.com

参考文献

Zhaopeng Shi et al. Kynurenine derivative 3-HAA is an agonist ligand for transcription factor YY1. J Hematol Oncol 2021 Sep 25;14(1):153. doi: 10.1186/s13045-021-01165-4.

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