微生物代谢物:促进癌症治疗的新治疗工具

微生物组是一个隐藏的宝库，由各种微生物组成，产生各种各样的生物活性分子。最近的研究为微生物群对癌症治疗的潜在影响提供了证据。在这里，作者总结了两组微生物代谢产物与T细胞的分子如何相互作用改善癌症的免疫治疗。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538658/

来自胃肠道的共生微生物群包括细菌、原生生物、真菌和病毒，它们产生大量的生物活性分子。其中一些微生物物质可能改变宿主免疫细胞的转录机制和表观遗传和代谢状态。肠道微生物群是促进人体稳态的关键，其组成的紊乱与各种疾病有关。在机体成熟过程中，抗生素治疗对肠道微生物群的破坏足以对机体产生长期影响，特别是影响涉及粘膜免疫和宿主代谢的基因。

越来越多的证据表明，肠道微生物群调节抗肿瘤免疫。缺乏微生物群的无菌小鼠对癌症免疫治疗没有反应。癌症的免疫疗法主要分为三类，可以通过来自肠道微生物组的信使分子进行调节。第一种免疫疗法称为免疫检查点阻断(ICB)，通过使用抗体来中和作用于T细胞的抑制分子。ICB最好的例子是针对检查点分子的抗体，如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA- 4)。

第二种和第三种免疫治疗包括细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的T细胞转移和嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗。在CAR - T细胞疗法中，T淋巴细胞从患者的血液中分离出来，在体外针对肿瘤抗原进行修饰，然后重新注入患者体内。值得注意的是，维持平衡和健康的肠道微生物群支持黑色素瘤患者的抗 PD-1 免疫疗法。此外，抗生素的使用被证明与PD-1封锁反应不良有关。因此，人们认为，ICB应答患者的肠道粪便微生物移植将成为许多人类癌症类型的辅助治疗方法。

尽管微生物组在增强抗肿瘤免疫中发挥了有益的作用，但共生细菌调节对癌细胞反应的确切分子机制尚不清楚。因此，人们对更好地了解微生物分子和宿主免疫系统之间的相互作用有浓厚的兴趣，以便开发新的治疗癌症的工具，在其中T细胞发挥着核心作用。在某些微生物代谢物的作用下，这些细胞似乎改变了它们的代谢和表观遗传状态。在这里，作者特别讨论了两组微生物分子，短链脂肪酸(SCFAs)和细菌肌苷(主要由肠道共生双歧杆菌假长胶产生)对T细胞介导的抗肿瘤免疫的影响。

共生细菌产生的多种小物质对宿主免疫系统有影响，其中对效应 T 细胞和调节性 T 细胞都有影响。虽然SCFAs被认为是细菌细胞代谢的废物，但新的研究方向将这些无处不在的微生物代谢产物置于宿主免疫系统和共生细菌相互作用的主要焦点。T 淋巴细胞有多个亚群，其中特别是干扰素 (IFN)-γ 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α-分泌 CD8+ CTL 和产生 IFN-γ 的 CD4+ T 辅助类型 1 (Th1) 细胞对于对抗癌细胞至关重要。已知ICB的疗效依赖于微生物群的存在;然而，微生物代谢物是否促进有益的抗癌作用仍未解决。

微生物代谢物和T细胞之间的相互作用流改善了细胞免疫治疗

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538658/

新的研究揭示了微生物源分子SCFAs和肌苷在塑造T淋巴细胞效应功能中的前景。ctl和Th1是靶向癌细胞的首选T细胞亚群。在戊酸或丁酸介导的 HDAC 抑制后，几种 CTL 相关的效应分子被上调，这导致 CTL 和 CAR T 细胞的抗癌效力增强。这是微生物代谢物通过重新编程 CTL 的代谢和表观遗传状态来改善免疫疗法的治疗潜力的一个有希望的例子。

此外，在临床前的实验肿瘤模型中，微生物代谢产物肌苷通过特异性激活Th1细胞，促进了较强的抗肿瘤作用，从而增强了ICB治疗效果，使肿瘤明显缩小。总的来说，联合治疗，如同时提供肌苷和ICB治疗，或CAR - T细胞与SCFAs的管理，可能是有效的治疗人类恶性肿瘤。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maik Luu et al. Microbial metabolites: novel therapeutic tools for boosting cancer therapies. Trends Cell Biol 2021 Sep 17;S0962-8924(21)00166-5. doi: 10.1016/j.tcb.2021.08.005.