Hepatology: 科学家找到改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎的有效靶点

在全球范围内，NAFLD是最常见的肝脏疾病之一，估计男性患病率超过30%，女性患病率为15%，在2型糖尿病患者中患病率更高。最佳的药物治疗方法是NAFLD的迫切需要。在这项研究中，作者发现与健康对照组相比，NAFLD患者的肝脏ACSL4水平升高。抑制ACSL4的表达促进线粒体呼吸，从而增强肝细胞介导β氧化脂肪酸的能力，并通过上调PGC1α来减少脂质积累。此外，作者还发现阿贝西利是一种有效的、选择性的ACSL4抑制剂，小剂量阿贝西利能显著改善多种NAFLD小鼠模型的大部分NAFLD症状。

图片来源：https://doi.org/10.1002/hep.32148

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种肝脏代谢综合征，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。临床上，该综合征包括单纯性肝脂肪变性、NASH、NASH伴纤维化和肝硬化伴终末期肝病。在全球范围内，非酒精性脂肪肝正逐渐成为一个主要的公共卫生问题，越来越多地与肝硬化和肝癌联系在一起。

目前，生活方式改变和减肥手术是早期NASH最有效和最循证的两种治疗选择。然而，这种非侵入性和直截了当的治疗方法并不是太有效，特别是对于伴有肝硬化和终末期肝病的NASH。然而，只有10%的患者可以在一年内实现这一减肥目标，其中不到一半的患者能够在五年后保持这种减肥效果。研究的目的是建立非酒精性脂肪肝的发病机制，并发现潜在的治疗靶点。一些临床试验已经评估了针对NASH发病机制的多个途径的新型药理药物。Saroglitazar作为第一个全球授权的非肝硬化NASH治疗方案，于2020年3月获得印度药品管理局(Indian Drug Administration)的批准。然而，其疗效尚不清楚。因此，新的有效的NASH疗法是当务之急。

当脂肪酸氧化和脂质输出不能补偿肝脏对循环脂肪酸的摄取增加和肝脏从头脂肪酸合成时，就会发生NAFLD。脂肪酸一旦进入肝细胞，首先在酰基coa合成酶(ACS)的催化下转化为酰基coa，如酰基coa合成酶长链家族成员4 (ACSL4)。ACSL4与多种代谢相关疾病有关。ACSL4基因敲除细胞通过改变细胞脂质组成来抵抗脂质过氧化。在激活的大鼠肝星状细胞中，上调表达可促进多不饱和脂肪酸-甘油三酯的形成。

此外，作为ACSL4底物的花生四烯酸(AA)提高了二十烷类化合物的水平，从而促进了NAFLD过程中促炎细胞因子和活性氧的分泌。人肝脂肪与肝ACSL4 mRNA表达水平显著相关。在正常生理条件下，肝脏ACSL4水平较低，而在病理条件下，如NAFLD-HCC，ACSL4水平显著上调。因此，抑制ACSL4在肝脏中的表达或功能可能是NASH治疗的一种安全策略。

非酒精性脂肪性肝病肝细胞ACSL4/Smad3/PGC1α轴的总结方案

图片来源：https://doi.org/10.1002/hep.32148

在这项研究中，作者发现肝脏特异性ACSL4缺陷小鼠对脂肪肝和NASH的发展具有抵抗力。重要的是，作者显示abemaciclib可能是ACSL4的选择性抑制剂。使用abemaciclib直接药理学抑制ACSL4有效改善了多种小鼠模型中的脂肪肝和NASH。因此，作者证实了ACSL4可能是NASH治疗的替代靶点的假设。本研究为阿贝西利在NASH治疗中的再利用提供了临床前基础。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Jingjing Duan et al. Therapeutic Targeting of Hepatic ACSL4 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis in Mice. Hepatology. 2021 Sep 12. doi: 10.1002/hep.32148.