Acta Pharmaceutica Sinica B：肺内递送siRNA抗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征

小干扰RNA(SiRNAs)已被用于治疗一些未得到满足的医疗需求，包括急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，其中siRNA可以在mRNA水平上调节促炎细胞因子和趋化因子的表达。清晰的解剖结构、可及性和相对较低的酶活性使肺成为局部siRNA治疗的良好靶点。然而，由于裸露的siRNA的特性，siRNA的临床翻译受到了阻碍，因为siRNA治疗药物不能有效地输送到靶细胞。因此，本综述将重点介绍在ALI/ARDS的siRNA疗法投入临床之前，为开发稳定的、可吸入的、供人类使用的siRNA制剂而可以使用的各种给药系统以及需要克服的不同障碍。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34401226/

急性肺损伤(ALI)或其更严重的临床表现--急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性炎症性肺部疾病，每年都有较高的发病率和死亡率。最近，根据动脉氧分压与吸入氧的比例将ARDS分为轻度、中度和重度，因此排除了术语ALI，因为它类似于轻度ARDS。ALI/ARDS起源于各种各样的直接(肺)损伤，如肺炎，或间接(肺外)损伤，如脓毒症。不管肺型和肺外型ALI/ARDS有何不同，其终末病理生理特征非常相似，包括肺泡毛细血管膜功能障碍、炎症增强和肺泡液清除率降低，导致肺水肿、气体交换障碍和低氧血症。

尽管ALI/ARDS有广泛的研究和多个可能的靶点，但目前仍没有特效的药物治疗方法。迄今为止，治疗ALI/ARDS的最佳做法仍然是保护性通气，包括低潮气量和高呼气末正压(PEEP)水平。然而，死亡率保持在约40%不变，此外，长期使用机械通气可加重肺损伤[呼吸机相关肺损伤(VALI)]，甚至导致呼吸机诱导肺损伤(VILI)。俯卧位通气、神经肌肉阻滞或体外膜氧合可在短期内用于治疗严重低氧血症患者。此外，外源性表面活性物质、吸入一氧化氮等辅助治疗可能会改善动脉氧合。然而，这些支持性治疗都不能减轻肺部炎症，也没有有效地证明能改善ALI/ARDS的整体临床结果。类固醇抗炎药被认为可以减轻相关的肺部炎症，尽管它们在ALI/ARDS中的疗效存在争议，临床结果也存在争议。因此，ALI/ARDS代表着一种未得到满足的医疗需求，需要创新的治疗策略来降低死亡率，除了支持性治疗外，还需要治疗潜在的分子机制。例如，阻断信号通路，放大与这种破坏性疾病相关的炎症，可能是一种有吸引力的限制肺损伤的方法。基因沉默可能是特异性和有效抑制这些机制的最佳范例，并为ALI/ARDS开辟新的治疗机会。具体地说，可以通过短干扰RNA(SiRNA)实现基因沉默，在mRNA水平上改变ALI/ARDS中促炎介质的表达。有趣的是，与传统药物开发相比，有效siRNA的设计和鉴定可以更容易、更快速地完成。通常情况下，siRNA可以触发一个特定的基因。相比之下，其他的RNA干扰疗法，如microRNAs(MiRNAs)与mRNA的结合不完全，可以降解多个mRNA靶点，从而造成毒性。此外，siRNA可以很容易地合成，不需要基因组整合，从而避免了与基因治疗相关的突变和致畸风险，与其他基因治疗相比，例如基于质粒的短rna(Shrna)和质粒dna(Pdna)。此外，siRNA具有体积小、转染效率高、效力和特异性强、障碍少、免疫应答低等优点，是rni治疗的最佳选择。

在合适的递送载体中肺部注射siRNA似乎有希望治疗诸如急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)等不可药物治疗的肺部疾病

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34401226/

在这篇综述中，作者将首先介绍ALI/ARDS的病理生理机制，作为确定siRNA可能靶点的第一步。然后强调了siRNA治疗作为对抗ALI/ARDS的一种新方法的潜力。然后，作者强调了肺途径治疗ALI/ARDS的特权，并讨论了siRNA或siRNA载体到达其靶点所必须克服的不同的细胞内和细胞外障碍。最后，介绍了可应用于ALI/ARD肺部siRNA递送的不同载体。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Makhloufi Zoulikha et al. Pulmonary delivery of siRNA against acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug 12.